Muchos fármacos pueden provocar lesiones celulares o tisulares cuando se administran en cantidades excesivas, se utilizan de manera inapropiada o se emplean en pacientes con una susceptibilidad particular. Esto ocurre porque, aunque los medicamentos se utilizan para prevenir, aliviar o tratar enfermedades, sus efectos biológicos no se limitan necesariamente a su acción terapéutica. Un fármaco puede interferir con procesos celulares esenciales, generar metabolitos reactivos, alterar la función mitocondrial o desencadenar respuestas inmunitarias capaces de dañar los tejidos. La aparición de toxicidad depende de las propiedades de cada medicamento, de la exposición alcanzada y de las características fisiológicas y genéticas de la persona que lo recibe.
La administración de una dosis excesiva constituye una causa importante de lesión porque puede elevar la concentración del fármaco o de sus metabolitos hasta superar la capacidad de detoxificación y eliminación del organismo. En estas circunstancias, los mecanismos protectores pueden resultar insuficientes y aumentar la interacción de la sustancia con proteínas, membranas y otros componentes celulares. Sin embargo, no todas las reacciones adversas dependen de una sobredosis: algunas aparecen durante el uso correcto de un medicamento y se relacionan con diferencias individuales en el metabolismo, la respuesta inmunitaria o la sensibilidad de determinados órganos.
Un mecanismo importante de toxicidad es la formación de metabolitos reactivos durante la transformación química de los medicamentos. El hígado desempeña una función central en este proceso porque contiene enzimas que modifican numerosas sustancias para facilitar su eliminación. Aunque muchas de estas transformaciones reducen la toxicidad, algunas generan productos intermedios capaces de unirse a proteínas y otras moléculas celulares, alterar la función mitocondrial y aumentar el estrés oxidativo. Cuando estos mecanismos superan las defensas antioxidantes y los sistemas de reparación, pueden producir lesión celular, especialmente en los hepatocitos.
La susceptibilidad individual también explica por qué una misma dosis puede ser tolerada por una persona y causar daño en otra. Las variaciones genéticas en las enzimas que metabolizan los fármacos, los transportadores celulares y los mecanismos inmunitarios pueden modificar la concentración de una sustancia o la respuesta del organismo frente a ella. Asimismo, la edad, las enfermedades preexistentes, la función hepática y renal y el uso simultáneo de varios medicamentos pueden modificar la exposición interna y aumentar el riesgo de efectos adversos. En determinadas reacciones idiosincrásicas, el daño puede aparecer incluso con dosis terapéuticas y resulta difícil de predecir antes de administrar el medicamento.
El uso simultáneo de varios medicamentos merece especial atención porque pueden producirse interacciones farmacológicas. Algunos fármacos inhiben o estimulan las enzimas responsables del metabolismo de otros, mientras que determinados compuestos modifican su transporte o eliminación. Estas interacciones pueden aumentar las concentraciones de una sustancia, prolongar su permanencia en el organismo o modificar la formación de metabolitos tóxicos. En consecuencia, un tratamiento apropiado en condiciones individuales puede adquirir un perfil de riesgo diferente cuando se combina con otros medicamentos o cuando cambian las condiciones fisiológicas del paciente.
La lesión provocada por los medicamentos no afecta exclusivamente al hígado. Según las propiedades del compuesto y su distribución en el organismo, también pueden resultar afectados los riñones, el corazón, el sistema nervioso y otros tejidos. El daño puede manifestarse como alteración de la función mitocondrial, estrés oxidativo, perturbación de las membranas, acumulación de sustancias tóxicas o activación de mecanismos de muerte celular. En algunos casos predomina la toxicidad directa y dependiente de la dosis; en otros, la respuesta inmunitaria contribuye de manera importante a la lesión.
Por tanto, los medicamentos pueden causar lesiones celulares o tisulares porque sus efectos dependen tanto de su actividad farmacológica como de su metabolismo, concentración y relación con los mecanismos de defensa del organismo. El riesgo aumenta cuando la dosis supera los límites apropiados, se utilizan de manera incorrecta o existen condiciones que favorecen la acumulación del fármaco; sin embargo, también pueden producirse reacciones impredecibles en personas susceptibles. La utilización de dosis adecuadas, la revisión de las interacciones farmacológicas y la consideración de la función hepática y renal permiten reducir riesgos, aunque no eliminan por completo la posibilidad de reacciones adversas.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Allison, R., Guraka, A., Shaw, I. T., Tripathi, G., Moritz, W., & Kermanizadeh, A. (2023). Drug induced liver injury – A 2023 update. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B, 26(8), 442–467. https://doi.org/10.1080/10937404.2023.2261848
- European Association for the Study of the Liver. (2019). EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology, 70(6), 1222–1261. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014
- Fontana, R. J., Liou, I., Reuben, A., Suzuki, A., Fiel, M. I., Lee, W., & Navarro, V. (2014). AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology, 70(6), 1910–1930. https://doi.org/10.1002/hep.32689
- Roth, A. D., & Lee, M.-Y. (2017). Idiosyncratic drug-induced liver injury (IDILI): Potential mechanisms and predictive assays. BioMed Research International, 2017, Article 9176937. https://doi.org/10.1155/2017/9176937
- Uetrecht, J. (2019). Mechanisms of idiosyncratic drug-induced liver injury. En Advances in Pharmacology (Vol. 85, pp. 165–193). Academic Press. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2018.12.001
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