El feocromocitoma y el paraganglioma metastásicos representan una manifestación maligna de estos tumores neuroendocrinos, cuya determinación de malignidad no puede establecerse de forma confiable mediante hallazgos histopatológicos convencionales tras la cirugía. Esto se debe a que las características microscópicas de los tumores primarios, como la atipia celular, la actividad mitótica o la invasión capsular, no predicen con precisión su comportamiento biológico a largo plazo. Por este motivo, todas las presentaciones de feocromocitoma y paraganglioma deben ser abordadas con la presunción de que podrían ser malignas.
La única forma definitiva de confirmar la malignidad en estos tumores es mediante la identificación de metástasis, es decir, la presencia de focos tumorales en sitios anatómicos alejados del tumor primario y que no contienen tejido cromafínico normal, como ganglios linfáticos distantes, hueso, pulmón o hígado. En consecuencia, la Clasificación de Tumores Endocrinos de la Organización Mundial de la Salud ha sustituido el término “feocromocitoma maligno” por “feocromocitoma metastásico”, para reflejar este criterio diagnóstico basado exclusivamente en la diseminación metastásica.
Una vez resecado el tumor primario, es fundamental llevar a cabo un seguimiento clínico y bioquímico estricto. Se recomienda reevaluar la presión arterial y los niveles plasmáticos de metanefrinas fraccionadas entre cuatro y seis semanas después de la cirugía. Posteriormente, estos controles deben realizarse al menos cada seis meses durante los primeros cinco años, y luego de forma anual por el resto de la vida del paciente. Además, cualquier aparición de hipertensión, síntomas clínicos sospechosos o evidencia de metástasis debe motivar una evaluación inmediata.
Desde el punto de vista epidemiológico, aproximadamente el 15 % de los feocromocitomas y hasta el 50 % de los paragangliomas abdominales desarrollan metástasis con el tiempo. En alrededor del 35 % de los casos metastásicos, la diseminación ya se encuentra presente en el momento del diagnóstico inicial del tumor primario. No obstante, en otros pacientes, las metástasis se manifiestan clínicamente tras un intervalo de hasta décadas, con una mediana de aparición de 5,5 años, aunque se han reportado casos en los que el intervalo entre el diagnóstico inicial y la detección de metástasis ha sido tan corto como tres meses o tan prolongado como 53 años.
Dado que algunas metástasis evolucionan de manera indolente y no producen síntomas significativos, el enfoque terapéutico debe individualizarse según el grado de agresividad del tumor. Generalmente, los cirujanos optan por la resección del tumor primario y de las metástasis de mayor tamaño, en un procedimiento conocido como cirugía de reducción tumoral. Sin embargo, en los casos en que las metástasis son asintomáticas y de crecimiento lento, puede adoptarse una estrategia de vigilancia activa, evitando tratamientos agresivos innecesarios.
El tratamiento de los feocromocitomas y paragangliomas metastásicos ha evolucionado significativamente gracias a la introducción de terapias dirigidas, quimioterapia, y tratamientos con radioisótopos, lo que ha permitido mejorar las perspectivas para los pacientes. Estos tumores neuroendocrinos, aunque poco comunes, tienen una notable capacidad para expresar receptores específicos y para responder a terapias dirigidas, lo que facilita el tratamiento de aquellos que presentan metástasis.
A. Análogos de Somatostatina
Cerca del 90% de los feocromocitomas y paragangliomas metastásicos presentan una notable expresión de receptores de somatostatina. Esta característica biológica permite que estos tumores sean identificados mediante la tomografía por emisión de positrones con 64Cu-DOTATATE, una técnica de imagen que se aprovecha de la afinidad de los tumores por estos receptores. La visualización de estos tumores mediante 64Cu-DOTATATE-PET permite un diagnóstico preciso y, lo más importante, facilita el uso de tratamientos con análogos de somatostatina. Estos fármacos, que imitan la acción de la somatostatina, pueden ser empleados para reducir la proliferación tumoral y controlar los síntomas relacionados, como la hipertensión, que es frecuente en pacientes con tumores secretorios de catecolaminas. El tratamiento con análogos de somatostatina se puede probar en aquellos pacientes cuya enfermedad presenta estas características, con el objetivo de evaluar su efectividad en la reducción del crecimiento tumoral.
B. Quimioterapia
La quimioterapia sigue siendo una opción de tratamiento importante en el manejo de los feocromocitomas y paragangliomas metastásicos, especialmente en aquellos casos en los que otras terapias no han sido eficaces. El esquema de quimioterapia más común es una combinación de ciclofosfamida intravenosa, vincristina y dacarbazina, un régimen que ha demostrado inducir remisiones temporales en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados. Esta combinación quimioterápica tiene como objetivo reducir la masa tumoral y controlar la progresión de la enfermedad en el corto plazo. Sin embargo, otro esquema terapéutico que emplea temozolomida ha mostrado ser particularmente eficaz y es uno de los tratamientos de quimioterapia mejor tolerados por los pacientes. Temozolomida es especialmente útil en los pacientes con mutaciones germinales en el gen SDHB (succinato deshidrogenasa subunidad B), un factor genético clave que aumenta la probabilidad de desarrollar feocromocitomas y paragangliomas malignos. Además de la quimioterapia convencional, los inhibidores de tirosina quinasa (ITK) también han demostrado eficacia en algunos pacientes, induciendo remisiones en aquellos con formas más agresivas de la enfermedad. Por otro lado, el metirosina, que actúa reduciendo la síntesis de catecolaminas, no ha mostrado eficacia para frenar el crecimiento tumoral metastásico, aunque sí ayuda a manejar los niveles elevados de estas sustancias en la circulación.
C. Terapia Dirigida con Radioisótopos
La terapia con radioisótopos dirigidos a tumores ha cobrado importancia en el tratamiento de los feocromocitomas y paragangliomas metastásicos. Uno de los tratamientos más utilizados es el 131I-iobenguane, una forma de radioterapia dirigida que emplea el radioisótopo I-131 para atacar los tumores que presentan una captación significativa de 123I-MIBG en imágenes diagnósticas. Aproximadamente el 60% de los pacientes con estos tumores metastásicos tienen suficiente captación de MIBG para beneficiarse de este tratamiento con 131I-MIBG de alta actividad específica. Este tratamiento ha sido aprobado por la FDA bajo la marca Azedra (iobenguane I-131) y ha mostrado eficacia en la mejora de los marcadores tumorales, así como en la reducción de la hipertensión y otros síntomas derivados de la secreción excesiva de catecolaminas. No obstante, aunque algunos pacientes experimentan remisiones duraderas, la mayoría finalmente experimenta progresión de la enfermedad.
Otra opción de tratamiento con radioisótopos es la terapia con radionúclidos acoplados a receptores de péptidos, también conocida como tratamiento con análogos de somatostatina marcados con radionúclidos. Un ejemplo es el 177Lu-DOTATATE (Lutathera), que está aprobado por la FDA para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos metastásicos. Sin embargo, este tratamiento también se está utilizando de manera no oficial (off-label) para pacientes con feocromocitoma y paraganglioma metastásico, ya que el 90% de estos tumores son muy sensibles a la terapia con radionúclidos. El índice de respuesta objetiva es del 25%, y la tasa de control de la enfermedad a corto plazo alcanza el 84%, lo que indica que esta terapia puede ofrecer un control efectivo en el manejo de estos tumores metastásicos.
D. Tratamiento para Metástasis Óseas
Los pacientes con metástasis óseas osteolíticas significativas pueden beneficiarse de la radioterapia con haz externo, una técnica que permite reducir el dolor y controlar la progresión de las lesiones óseas. En casos donde las metástasis afectan la columna vertebral y causan compresión medular, se requiere una descompresión quirúrgica y, en algunos casos, una cifoplastia para aliviar la presión sobre la médula espinal. Además, en pacientes con metástasis óseas osteolíticas, se pueden administrar tratamientos con ácido zoledrónico intravenoso o denosumab subcutáneo, medicamentos que ayudan a prevenir la progresión de las lesiones óseas al inhibir la resorción ósea y reducir el riesgo de fracturas patológicas.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Cascón A et al. Genetic bases of pheochromocytoma and paraganglioma. J Mol Endocrinol 2023;70:e220167. [PMID: 36520714]
- Eisenhofer G et al. Biochemical assessment of pheochromocytoma and paraganglioma. Endocr Rev. 2023;44:862. [PMID: 36996131]
- Hashmi HZ et al. What is the rationale for the laboratory workup for suspected pheochromocytomas and paragangliomas? Cleve Clin J Med. 2023;90:150. [PMID: 36958610]
- Li M et al. Recurrent disease in patients with sporadic pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108:397. [PMID: 36190922]
- Zhou Y et al. Efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors in patients with metastatic pheochromocytomas/paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108:755. [PMID: 36383456]
