El síndrome de Lynch, también conocido como cáncer colorrectal no polipósico hereditario, es una condición genética autosómica dominante que se caracteriza por un riesgo significativamente aumentado de desarrollar cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer, como cáncer endometrial, ovárico, renal, vesical, hepatobiliar, de próstata, cerebral, gástrico y del intestino delgado. Este síndrome se estima que representa aproximadamente el tres por ciento de todos los casos de cáncer colorrectal.
Los individuos afectados por el síndrome de Lynch presentan una probabilidad de entre el veintidós y el setenta y cinco por ciento de desarrollar carcinoma colorrectal a lo largo de su vida, así como una probabilidad de entre el treinta y el sesenta por ciento de desarrollar cáncer endometrial, dependiendo del gen variante específico involucrado. A diferencia de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar, quienes desarrollan numerosos pólipos en el colon, los pacientes con síndrome de Lynch tienden a presentar solo un número reducido de adenomas, que a menudo son planos y poseen características villosas o displasia de alto grado.
La progresión del cáncer en individuos con síndrome de Lynch difiere del patrón tradicional de desarrollo del cáncer, que implica la transformación gradual de pólipos en cáncer a lo largo de un periodo que puede superar los diez años. En contraste, se ha sugerido que los pólipos en el contexto del síndrome de Lynch pueden experimentar una rápida transformación desde tejido normal a adenoma y, finalmente, a cáncer en un intervalo de tiempo de uno a dos años. Además, el cáncer colorrectal y el cáncer endometrial asociados con el síndrome de Lynch tienden a desarrollarse a una edad más temprana, con una edad promedio de diagnóstico que oscila entre los cuarenta y los cincuenta años, lo que es significativamente más joven que el de los cánceres esporádicos y no hereditarios.
Un aspecto notable del síndrome de Lynch es que se puede identificar una variante patogénica en el linaje germinal en aproximadamente el veinte por ciento de los pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal antes de los cincuenta años. A pesar de que los pacientes con tumores asociados al síndrome de Lynch generalmente tienen una supervivencia mejorada en comparación con aquellos con tumores esporádicos de similar estadio patológico, también enfrentan un riesgo considerable de desarrollar cánceres sincrónicos o metacrónicos. En este sentido, se ha observado que hasta el cuarenta y cinco por ciento de los pacientes pueden experimentar el desarrollo de nuevos tumores dentro de un periodo de diez años tras el diagnóstico inicial.
Causa
El síndrome de Lynch se origina debido a un defecto en uno de varios genes que desempeñan un papel crucial en la detección y reparación de errores en los pares de bases del ADN. Los principales genes implicados en este proceso son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, así como EPCAM, que actúa como un promotor para MSH2. Las variantes patogénicas en los genes MLH1 y MSH2 representan casi el noventa por ciento de las variantes conocidas en las familias afectadas por el síndrome de Lynch.
Los genes mencionados son componentes esenciales del sistema de reparación de errores por emparejamiento (mismatch repair, MMR). Este sistema es responsable de detectar y corregir las inserciones y deleciones de nucleótidos que pueden ocurrir durante la replicación del ADN, así como de reparar errores que se generan en el proceso de replicación. Cuando hay un defecto en estos genes, el mecanismo de reparación se ve comprometido, lo que lleva a una acumulación de errores en el ADN a lo largo del tiempo.
Una de las manifestaciones más distintivas de esta disfunción en el sistema de reparación es la inestabilidad de microsatélites. Los microsatélites son repeticiones cortas de secuencias de ADN que son particularmente susceptibles a errores durante la replicación. En condiciones normales, el sistema de reparación por emparejamiento corrige estos errores, pero en individuos con síndrome de Lynch, la incapacidad para reparar adecuadamente estas secuencias resulta en una expansión o contracción de los microsatélites, lo que se traduce en un fenotipo característico conocido como inestabilidad de microsatélites.
Este fenómeno de inestabilidad de microsatélites es un marcador molecular clave que se utiliza en la práctica clínica para identificar individuos con síndrome de Lynch. La presencia de inestabilidad de microsatélites en tumores puede indicar un defecto en la reparación del ADN, sugiriendo que el tumor puede estar relacionado con el síndrome de Lynch, lo que a su vez tiene implicaciones significativas para el manejo y la vigilancia de los pacientes y sus familias.
Diagnóstico clínico y exámenes
La obtención de una historia familiar exhaustiva relacionada con el cáncer es fundamental para identificar a las familias que pueden estar afectadas por el síndrome de Lynch. Este enfoque es esencial para poder ofrecer un cribado genético y colonoscópico adecuado. La detección temprana y la vigilancia sistemática son cruciales, dado que los individuos con síndrome de Lynch tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar cáncer colorrectal y otros tipos de neoplasias.
Para facilitar la identificación de personas en riesgo, el National Colorectal Cancer Roundtable ha propuesto una herramienta sencilla de evaluación que consta de tres preguntas clave: (1) ¿Se le ha diagnosticado cáncer colorrectal o pólipos antes de los cincuenta años? (2) ¿Tiene tres o más familiares con diagnóstico de cáncer colorrectal? (3) ¿Tiene un familiar de primer grado que haya sido diagnosticado con cáncer colorrectal u otro tipo de cáncer relacionado con el síndrome de Lynch antes de los cincuenta años? La respuesta afirmativa a una o más de estas preguntas puede indicar un mayor riesgo y justificar una evaluación más detallada.
Además, se ha desarrollado el modelo de probabilidad PREMM5, que permite calcular la probabilidad de que una persona tenga síndrome de Lynch basándose en la historia familiar y personal de cáncer. Este modelo es una herramienta valiosa para los profesionales de la salud, ya que ayuda a determinar el riesgo de un individuo y a decidir si es necesario realizar pruebas genéticas.
Se recomienda llevar a cabo una evaluación genética para aquellos que tengan antecedentes personales o familiares de cáncer colorrectal diagnosticado antes de los cincuenta años, aquellos con una historia de múltiples familiares afectados por cáncer, o aquellos que presenten una probabilidad predicha por el modelo PREMM5 superior al cinco por ciento. Las pruebas genéticas pueden realizarse a través de paneles multigénicos que evalúan variantes en genes relacionados con el cáncer, como los del síndrome de Lynch, la poliposis adenomatosa familiar y síndromes hamartomatosos, así como otros genes de significado incierto.
Dado el carácter complejo y sensible de las implicaciones emocionales y médicas de la evaluación genética, se recomienda también la derivación a un consejero genético. Estos profesionales están capacitados para brindar apoyo y orientación a los pacientes y sus familias, ayudándoles a comprender los riesgos asociados, las opciones de pruebas y las decisiones sobre el manejo del riesgo, así como a abordar las preocupaciones emocionales que puedan surgir de un posible diagnóstico de síndrome de Lynch.
La historia personal y familiar por sí sola es insuficiente para identificar a una proporción significativa de pacientes con síndrome de Lynch. Esto se debe a que muchas personas afectadas pueden no tener un historial familiar evidente de cáncer o pueden presentar características clínicas atípicas que dificultan su diagnóstico. Para abordar esta limitación, el National Comprehensive Cancer Network recomienda que todos los casos de cáncer colorrectal sean sometidos a pruebas para el síndrome de Lynch, utilizando métodos como la inmunohistoquímica o la evaluación de la inestabilidad de microsatélites. Esta estrategia de pruebas universales se ha demostrado que tiene la mayor sensibilidad para el diagnóstico del síndrome y, además, es costo-efectiva.
La inmunohistoquímica permite evaluar la expresión de proteínas asociadas con los genes de reparación de emparejamiento de bases, mientras que la evaluación de la inestabilidad de microsatélites detecta la acumulación de errores en el ADN que es característica del síndrome de Lynch. Los individuos cuyos tumores muestran una tinción inmunohistoquímica normal o no presentan inestabilidad de microsatélites son poco probables de tener variantes patogénicas en los genes de reparación de emparejamiento en el linaje germinal. Como resultado, estos individuos no requieren pruebas genéticas adicionales ni una vigilancia intensiva para la detección de cáncer.
Es importante destacar que hasta el quince por ciento de los tumores esporádicos, que no tienen un origen hereditario, pueden mostrar inestabilidad de microsatélites o tinción ausente de MLH1 debido a la metilación somática del promotor del gen MLH1 y a la presencia de variantes patogénicas en el gen BRAF. Por lo tanto, es fundamental excluir estas causas somáticas antes de considerar pruebas genéticas adicionales, ya que podrían inducir a error en la evaluación del riesgo genético.
El análisis de variantes en el linaje germinal se ha demostrado que es positivo en más del noventa por ciento de los individuos cuyos tumores presentan tinción inmunohistoquímica ausente de uno de los genes de reparación de emparejamiento o un alto nivel de inestabilidad de microsatélites, siempre que no se detecte una variante en el gen BRAF. Esto resalta la importancia de realizar un diagnóstico preciso y oportuno para identificar a aquellos pacientes que podrían beneficiarse de un seguimiento intensivo y de estrategias de manejo preventivo.
Tratamiento y tamizaje
Cuando se detecta una variante patogénica en un paciente con cáncer en uno de los genes conocidos de reparación de emparejamiento de bases, se recomienda realizar pruebas genéticas a otros miembros de la familia de primer grado. Esto es fundamental, ya que las variantes en estos genes indican un riesgo hereditario significativo de desarrollar múltiples tipos de cáncer, lo que requiere un enfoque proactivo en la vigilancia de la salud de los familiares. Si las pruebas genéticas confirman la presencia de una variante asociada con el síndrome de Lynch en algún familiar, es imperativo implementar un protocolo de vigilancia que incluya exámenes colonoscópicos regulares.
Los familiares afectados deben someterse a colonoscopias cada uno o dos años, comenzando a la edad de veinticinco años, o a los cinco años antes de la edad a la que fue diagnosticado el miembro de la familia más joven afectado por cáncer. Esta vigilancia intensiva se justifica debido a la elevada incidencia de cáncer colorrectal en estos individuos, quienes tienen un riesgo significativamente mayor en comparación con la población general.
En el caso de que se identifique cáncer durante la vigilancia, se recomienda realizar una colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal. Este procedimiento quirúrgico no solo ayuda a eliminar el tejido canceroso, sino que también se complementa con un seguimiento anual del muñón rectal para detectar cualquier signo de recurrencia o nuevo desarrollo tumoral.
Para las mujeres con variantes en los genes de Lynch, se establece un protocolo de vigilancia para la detección temprana de cáncer endometrial y ovárico, comenzando a los treinta o treinta y cinco años. Este protocolo incluye exámenes pélvicos, ultrasonidos transvaginales y muestreo endometrial. Además, se recomienda realizar una histerectomía profiláctica y ooforectomía una vez que la mujer alcance los cuarenta años o haya completado su deseo de tener hijos. Estas intervenciones quirúrgicas están destinadas a reducir significativamente el riesgo de desarrollar cánceres ginecológicos asociados con el síndrome de Lynch.
Asimismo, se sugiere considerar la vigilancia para el cáncer gástrico mediante endoscopias superiores cada dos a tres años, comenzando a los treinta o treinta y cinco años. Esta medida se debe a la mayor susceptibilidad de los individuos con síndrome de Lynch a desarrollar neoplasias gástricas, lo que justifica la vigilancia proactiva.
En resumen, la identificación de una variante patogénica en un gen relacionado con el síndrome de Lynch no solo implica un diagnóstico en el paciente afectado, sino que también tiene repercusiones significativas para la salud de sus familiares. Un enfoque sistemático que incluya pruebas genéticas, vigilancia regular y medidas preventivas es crucial para mejorar los resultados de salud y reducir el riesgo de cáncer en estas poblaciones de alto riesgo.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Biller LH et al. Familial burden and other clinical factors associated with various types of cancer in individuals with Lynch syndrome. Gastroenterology. 2021;161:143. [PMID: 33794268]
- Valle L et al. Lynch syndrome: a single hereditary cancer syndrome or multiple syndromes defined by different mismatch repair genes? Gastroenterology. 2023;165:20. [PMID: 37142200]
Originally posted on 28 de octubre de 2024 @ 8:52 AM
