Los inhibidores de la polimerasa de poli (ADP-ribosa) (PARP) representan una de las estrategias terapéuticas más recientes y prometedoras en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, particularmente aquellos asociados con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Estas mutaciones son responsables de la ineficiencia de los mecanismos de reparación del ADN de doble cadena en las células tumorales, lo que las hace más dependientes de mecanismos alternativos para sobrevivir, entre los cuales destaca la reparación del ADN mediada por la enzima PARP.
En condiciones normales, las células humanas emplean dos vías principales para reparar el daño en el ADN: la reparación por recombinación homóloga y la reparación por PARP. La primera, que es defectuosa en los tumores con mutaciones BRCA1/2, es la vía principal para reparar los daños en el ADN de doble cadena. En ausencia de una reparación efectiva por recombinación homóloga, las células tumorales recurren a la reparación mediada por PARP, una enzima que actúa principalmente en la reparación de daños más simples, como aquellos causados por rupturas en una sola cadena de ADN.
Los inhibidores de PARP, como el olaparib y el talazoparib, aprovechan esta vulnerabilidad al bloquear la actividad de PARP, lo que impide la reparación del ADN dañado en las células cancerosas. Esto provoca que las células tumorales con mutaciones en BRCA, al carecer de una vía alternativa de reparación eficiente, acumulen daños irreparables en su ADN, lo que lleva a la muerte celular programada, o apoptosis. Este mecanismo de acción selectivo permite que los inhibidores de PARP destruyan preferentemente las células tumorales mientras que las células normales, que mantienen una reparación del ADN más funcional, sobreviven.
La aprobación de dos inhibidores de PARP por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el olaparib y el talazoparib, ha sido un avance significativo en el tratamiento del cáncer de mama metastásico asociado a mutaciones BRCA. Estos fármacos no solo tienen eficacia en la reducción del crecimiento tumoral, sino que también se han asociado con una mejora en la supervivencia global de los pacientes. En particular, el olaparib ha demostrado en estudios clínicos ser capaz de reducir el riesgo relativo de recurrencia invasiva en más del 40% en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo que son portadores de mutaciones germinales en BRCA1 o BRCA2. Además, este fármaco ha mejorado significativamente la supervivencia global en estos pacientes.
En cuanto al uso del olaparib en contextos curativos, las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) lo recomiendan como parte del tratamiento adyuvante para pacientes seleccionados con cáncer de mama asociado a mutaciones BRCA. Además, estas guías sugieren que todos los pacientes que pudieran ser candidatos para recibir olaparib deben ser evaluados genéticamente para identificar si poseen mutaciones en los genes BRCA. Esta evaluación genética es fundamental para seleccionar adecuadamente a los pacientes que se beneficiarían más de la terapia con inhibidores de PARP.
Sin embargo, el uso de olaparib debe ser considerado cuidadosamente en combinación con otros tratamientos. En el caso del cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR), se recomienda que el olaparib se administre en combinación con la terapia endocrina estándar. No obstante, no se han estudiado de manera suficiente los efectos combinados del olaparib con otros agentes como el abemaciclib. En este caso, la combinación no es recomendable debido a los riesgos de efectos secundarios, como la citopenia (disminución de células sanguíneas) y problemas gastrointestinales. Por lo tanto, si un paciente es candidato tanto para olaparib como para abemaciclib, las decisiones terapéuticas deben ser personalizadas, evaluando caso por caso y discutiendo las opciones con el paciente.
De igual manera, el olaparib no ha sido estudiado en combinación con capecitabina en pacientes con cáncer de mama triple negativo asociado a mutaciones BRCA y enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante. Esto implica que no existen datos clínicos suficientes para guiar la elección entre estos dos agentes en esa población específica de pacientes.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Denduluri N et al. Selection of optimal adjuvant chemotherapy and targeted therapy for early breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39:685. [PMID: 33079579]
- Geyer CE et al; OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022;33:1250. [PMID: 36228963]
- Hortobagyi G et al. Ribociclib + nonsteroidal aromatase inhibitor as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease-free survival analysis from the NATALEE trial. Abstract GS03-03, SABCS 2023, 5–9 December, San Antonio, Texas. Hurvitz SA et al. A careful reassessment of anthracycline use in curable breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7:134. [PMID: 34625570]
- Loibl S et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium 2023: Abstract GS03–12.
