Las mutaciones genéticas pueden causar lesión celular porque alteran la información contenida en el ácido desoxirribonucleico, modificando la estructura, la cantidad, la actividad o la regulación de las proteínas necesarias para mantener la homeostasis celular. Estas alteraciones pueden afectar las reacciones metabólicas, la producción de energía, la síntesis y degradación de proteínas, la reparación del material genético y los mecanismos de supervivencia celular. La gravedad de sus consecuencias depende del gen afectado, del tipo de mutación, de la función de la proteína alterada y de la capacidad de la célula para compensar el defecto. Las consecuencias patológicas pueden producirse por pérdida de función, ganancia de función, acumulación de ácido desoxirribonucleico dañado o formación de proteínas mal plegadas, mecanismos que pueden actuar de manera independiente o simultánea.
La pérdida de función ocurre cuando una mutación reduce o elimina la actividad de una proteína. Si la proteína afectada es una enzima, la reacción química que cataliza puede disminuir o interrumpirse, lo que provoca la acumulación de su sustrato, la deficiencia de los productos necesarios para otras reacciones metabólicas o ambas alteraciones. En los errores congénitos del metabolismo, estos desequilibrios pueden causar lesión celular debido a la acumulación de sustancias potencialmente tóxicas, la insuficiencia de compuestos indispensables para el funcionamiento celular o la alteración de varias vías metabólicas interconectadas. La magnitud del daño depende de la función de la enzima, de la disponibilidad de vías metabólicas alternativas y de la naturaleza de las sustancias que se acumulan.
La ganancia de función constituye otro mecanismo mediante el cual las mutaciones pueden provocar lesión celular. En este caso, la proteína adquiere una actividad nueva, presenta una actividad normal exagerada o permanece activa durante más tiempo del necesario. Como consecuencia, puede estimular de forma inadecuada determinadas vías de señalización, alterar el control de la proliferación celular o interferir con la regulación del metabolismo. Algunas mutaciones también modifican las interacciones de una proteína con otras moléculas o su distribución dentro de la célula, lo que puede generar efectos perjudiciales incluso cuando la proteína conserva parte de su actividad original. La lesión resultante depende de la función afectada y de la intensidad de la alteración molecular.
El ácido desoxirribonucleico también puede acumular daños como consecuencia de procesos metabólicos normales, la exposición a agentes químicos, la radiación y la generación de especies reactivas del oxígeno. Cuando estos daños no se reparan adecuadamente, pueden interferir con la replicación y la transcripción del material genético, favorecer la aparición de nuevas mutaciones y comprometer la estabilidad del genoma. Las células disponen de mecanismos especializados para reconocer y reparar estas alteraciones, pero si el daño es demasiado extenso o persiste, pueden activarse respuestas que detienen el ciclo celular o inducen la muerte celular programada. Esta respuesta limita la proliferación de células con material genético gravemente alterado, aunque también puede contribuir a la pérdida de células funcionales en tejidos afectados.
La acumulación de proteínas mal plegadas constituye otro mecanismo importante de lesión celular. Para desempeñar sus funciones, las proteínas deben adquirir una conformación tridimensional específica. Las mutaciones pueden alterar la secuencia de aminoácidos y dificultar este proceso, lo que puede provocar que las proteínas pierdan su actividad, sean degradadas prematuramente o formen agregados intracelulares. Aunque las células poseen sistemas de control de calidad que incluyen chaperonas moleculares, proteasomas y mecanismos de degradación lisosomal, estos sistemas pueden resultar insuficientes cuando la producción de proteínas anormales supera su capacidad de eliminación. La persistencia de proteínas mal plegadas puede alterar las funciones celulares y contribuir al desarrollo de enfermedades degenerativas.
Cuando las proteínas anormales se acumulan en el retículo endoplasmático, pueden activar la respuesta a proteínas desplegadas, un mecanismo que inicialmente intenta restablecer el equilibrio mediante la reducción de la síntesis de proteínas, el aumento de la capacidad de plegamiento y la eliminación de proteínas defectuosas. Si el estrés persiste y la célula no logra recuperar la homeostasis, esta respuesta puede favorecer la activación de vías de muerte celular programada. De forma semejante, el daño grave del ácido desoxirribonucleico puede activar mecanismos de vigilancia genómica que conducen a la detención del ciclo celular, la senescencia o la muerte celular. Por tanto, la muerte celular no se produce necesariamente por la presencia aislada de una mutación, sino por las consecuencias funcionales que esta desencadena y por la incapacidad de los sistemas celulares para compensarlas.
Las mutaciones pueden causar lesión celular por mecanismos diferentes pero interrelacionados: la pérdida de una función proteica esencial, la actividad excesiva o anormal de una proteína, la acumulación de alteraciones en el material genético y la formación persistente de proteínas mal plegadas. Estos mecanismos pueden alterar el metabolismo, comprometer la integridad del genoma, sobrecargar los sistemas de control de calidad y activar vías de muerte celular. Sin embargo, el desenlace no es inevitable, ya que depende de la naturaleza de la mutación, del tipo celular, de la intensidad del daño y de la eficacia de los mecanismos de reparación y adaptación.
Fuente y lecturas recomendadas:
1. Ferreira, C. R., & van Karnebeek, C. D. M. (2019). Inborn errors of metabolism. Handbook of Clinical Neurology, 162, 449–481. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64029-1.00022-9
2. Taipale, M. (2019). Disruption of protein function by pathogenic mutations: Common and uncommon mechanisms. Biochemistry and Cell Biology, 97(1), 46–57. https://doi.org/10.1139/bcb-2018-0007
3. Cline, S. D., & Hanawalt, P. C. (2003). Who’s on first in the cellular response to DNA damage? Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4, 361–372. https://doi.org/10.1038/nrm1101
4. Shastry, B. S. (2003). Protein misfolding and aggregation. Neurochemical International, 43(1), 1–7. https://doi.org/10.1016/S0197-0186(02)00213-0
5. Hetz, C. (2012). The unfolded protein response: Controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13, 89–102. https://doi.org/10.1038/nrm3270
Síguenos en X: @el_homomedicus y @enarm_intensivo Síguenos en instagram: homomedicus y en Treads.net como: HomomedicusAprende administración paso a paso
ADMINISTRACION DESDE CERO
