El sistema inmunitario protege al organismo frente a virus, bacterias, hongos, parásitos y otras sustancias potencialmente perjudiciales mediante mecanismos de reconocimiento, neutralización y eliminación. Sin embargo, estos mecanismos no siempre distinguen de manera perfecta entre la eliminación del agente dañino y la conservación de los tejidos propios. La activación de células inmunitarias, la liberación de mediadores inflamatorios, la producción de anticuerpos y la destrucción de células infectadas pueden ocasionar lesiones cuando la respuesta es demasiado intensa, persiste más tiempo del necesario o se dirige contra componentes del propio organismo. Por ello, el daño inmunitario constituye una consecuencia posible de la defensa del hospedador y participa en la aparición de numerosas enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias, alérgicas e infecciosas. La magnitud de la lesión depende de la naturaleza del estímulo, de los mecanismos inmunitarios activados, de la localización del proceso y de la capacidad del tejido para reparar el daño.
En condiciones normales, la inmunidad innata reconoce estructuras características de los microorganismos mediante receptores especializados, mientras que la inmunidad adaptativa desarrolla respuestas más específicas a través de los linfocitos T y los linfocitos B. La activación de ambos sistemas favorece la eliminación de los agentes infecciosos, pero también desencadena la liberación de citocinas, quimiocinas, enzimas y especies reactivas de oxígeno, así como la activación del sistema del complemento. Estas moléculas y mecanismos contribuyen a destruir microorganismos y a reclutar células defensivas hacia los tejidos afectados. No obstante, si su actividad no se regula adecuadamente, pueden lesionar membranas celulares, proteínas, material genético, vasos sanguíneos y componentes de la matriz extracelular. En consecuencia, la inflamación puede ser protectora cuando está limitada y coordinada, pero perjudicial cuando es excesiva, prolongada o desproporcionada respecto de la amenaza.
Las reacciones autoinmunitarias aparecen cuando los mecanismos de tolerancia inmunológica dejan de controlar de manera suficiente la respuesta contra los componentes del propio organismo. La tolerancia inmunológica comprende procesos centrales, que eliminan o modifican determinados linfocitos autorreactivos durante su desarrollo, y procesos periféricos, que limitan la actividad de los linfocitos potencialmente reactivos que han llegado a los tejidos. Cuando estos controles fallan, los linfocitos pueden reconocer proteínas, ácidos nucleicos u otras estructuras propias como objetivos inmunitarios. La susceptibilidad genética, las alteraciones en la regulación inmunitaria y ciertos factores ambientales pueden contribuir a la pérdida de tolerancia, aunque la combinación de factores varía según la enfermedad. Una vez establecida, la respuesta autoinmunitaria puede mantenerse mediante la activación de linfocitos autorreactivos, la producción de autoanticuerpos y la liberación de mediadores inflamatorios.
El daño causado por la autoinmunidad depende del tejido atacado y del mecanismo inmunitario predominante. Los autoanticuerpos pueden unirse a estructuras celulares o extracelulares, activar el complemento, favorecer la eliminación de células o interferir con la función de receptores y otras proteínas. Los linfocitos T autorreactivos pueden destruir directamente células propias o activar otras células inflamatorias que amplifican la lesión. En la diabetes mellitus de tipo 1, por ejemplo, la respuesta inmunitaria destruye progresivamente las células beta de los islotes pancreáticos, reduciendo la producción de insulina. En la artritis reumatoide, la inflamación persistente de la membrana sinovial contribuye al deterioro del cartílago y del hueso. En el lupus eritematoso sistémico, los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios pueden favorecer la inflamación y el daño en órganos como los riñones, la piel y los vasos sanguíneos. Estos ejemplos muestran que una respuesta inicialmente destinada a reconocer un objetivo inmunitario puede alterar de forma sostenida la estructura y la función de los tejidos propios.
Las reacciones alérgicas representan otra forma de lesión inmunitaria y se producen cuando el organismo desarrolla una respuesta perjudicial frente a sustancias ambientales que, en la mayoría de las personas, no ocasionan daño significativo. Entre los desencadenantes se encuentran determinados componentes del polen, los ácaros del polvo, las proteínas de algunos alimentos, el veneno de insectos y ciertos medicamentos. En las reacciones alérgicas inmediatas, el primer contacto con el alérgeno puede inducir una respuesta de los linfocitos T colaboradores de tipo 2 y favorecer la producción de inmunoglobulina E por los linfocitos B. La inmunoglobulina E se une a receptores de alta afinidad presentes en los mastocitos y los basófilos. En una exposición posterior, el alérgeno puede entrecruzar estas inmunoglobulinas y provocar la activación de dichas células, que liberan histamina, leucotrienos, prostaglandinas y otros mediadores capaces de modificar la permeabilidad vascular, contraer el músculo liso y estimular la secreción de moco.
Las consecuencias de estas reacciones dependen de la localización y de la intensidad de la respuesta. En la rinitis alérgica, la inflamación de la mucosa nasal ocasiona estornudos, secreción y congestión; en el asma alérgica, la inflamación y la hiperreactividad de las vías respiratorias pueden producir estrechamiento bronquial y dificultad para respirar. En la anafilaxia, la activación sistémica de mastocitos y basófilos puede provocar vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, descenso de la presión arterial y compromiso respiratorio, por lo que constituye una emergencia médica. No todas las reacciones alérgicas dependen de la inmunoglobulina E: otras pueden estar mediadas por linfocitos T, anticuerpos de otras clases o mecanismos inmunitarios combinados. En las reacciones de hipersensibilidad tardía, los linfocitos T y las células inflamatorias reclutadas pueden causar daño local que aparece horas o días después de la exposición.
Las respuestas inmunitarias frente a los microorganismos también pueden producir lesiones cuando son crónicas o excesivas. Durante una infección, las citocinas y las quimiocinas reclutan neutrófilos, monocitos y linfocitos al tejido afectado, mientras que los anticuerpos, el complemento y las células citotóxicas contribuyen a limitar la propagación del agente infeccioso. Sin embargo, los neutrófilos pueden liberar proteasas y especies reactivas de oxígeno que dañan células vecinas, y los linfocitos T citotóxicos pueden destruir células infectadas cuya pérdida compromete la función de un órgano. Cuando la infección persiste, la estimulación inmunitaria continua puede mantener la inflamación, favorecer la muerte celular y dificultar la regeneración tisular. Por tanto, en algunas enfermedades infecciosas, una parte importante de la lesión no procede únicamente de la acción directa del microorganismo, sino también de los mecanismos empleados por el hospedador para contenerlo.
La inflamación prolongada puede producir consecuencias estructurales que persisten incluso después de disminuir la carga microbiana. La destrucción repetida de células y de la matriz extracelular activa procesos de reparación que incluyen proliferación celular, formación de nuevos vasos y depósito de colágeno. Cuando la lesión se repite o la inflamación no se resuelve, el depósito excesivo de matriz puede conducir a fibrosis, que altera la arquitectura normal del órgano y reduce su capacidad funcional. En determinadas infecciones crónicas, la formación de granulomas permite delimitar agentes difíciles de eliminar, pero también puede lesionar el tejido circundante. Asimismo, la producción persistente de mediadores inflamatorios puede alterar el endotelio vascular, favorecer la coagulación local y comprometer el suministro de oxígeno y nutrientes. La evolución hacia la recuperación o el daño permanente depende de la eliminación del estímulo, de la regulación de la respuesta inmunitaria y de la capacidad regenerativa del tejido afectado.
La lesión inmunitaria también puede amplificarse mediante circuitos de retroalimentación. Las células dañadas liberan moléculas propias que actúan como señales de peligro y pueden activar la inmunidad innata, incluso cuando la infección inicial está disminuyendo. Esta activación favorece la producción adicional de mediadores inflamatorios y el reclutamiento de más células defensivas, lo que puede generar nuevas lesiones y liberar más señales de daño. Si los mecanismos reguladores no interrumpen este proceso, la inflamación puede mantenerse y contribuir a la disfunción orgánica. Por el contrario, las células reguladoras, los mediadores antiinflamatorios y los mecanismos de resolución activa de la inflamación ayudan a limitar la respuesta, retirar células dañadas y favorecer la reparación. El equilibrio entre mecanismos efectores y reguladores es, por tanto, decisivo para que la respuesta inmunitaria elimine la amenaza sin comprometer innecesariamente la integridad del organismo.
El sistema inmunitario puede causar lesiones celulares y tisulares por tres vías principales: el reconocimiento y ataque de componentes propios en las enfermedades autoinmunitarias, la respuesta desproporcionada frente a sustancias ambientales en las alergias y la inflamación persistente o excesiva durante las infecciones. Aunque los desencadenantes y los mecanismos concretos difieren, estas situaciones comparten un principio fisiopatológico: las herramientas que permiten reconocer y eliminar amenazas también pueden dañar las células del hospedador cuando se activan contra objetivos inadecuados, pierden su regulación o permanecen activas durante demasiado tiempo. La prevención del daño requiere conservar la capacidad defensiva y, al mismo tiempo, controlar la intensidad, la especificidad y la duración de la respuesta inmunitaria.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology (10.ª ed.). Elsevier.
- Buckner, J. H. (2010). Mechanisms of impaired regulation by CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in human autoimmune diseases. Nature Reviews Immunology, 10, 849–859. https://doi.org/10.1038/nri2889
- Galli, S. J., Tsai, M., & Piliponsky, A. M. (2008). The development of allergic inflammation. Nature, 454, 445–454. https://doi.org/10.1038/nature07204
- Rouse, B. T., & Sehrawat, S. (2010). Immunity and immunopathology to viruses: What decides the outcome? Nature Reviews Immunology, 10(7), 514–526. https://doi.org/10.1038/nri2802
- Theofilopoulos, A. N., Kono, D. H., & Baccala, R. (2017). The multiple pathways to autoimmunity. Nature Immunology, 18(7), 716–724. https://doi.org/10.1038/ni.3731
- Wiersinga, W. J., van der Poll, T., & colleagues. (2023). Immunopathophysiology of human sepsis. EBioMedicine, 86, 104363. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.104363
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