Las metilxantinas, entre las que se incluyen la teofilina y la cafeína, son compuestos con múltiples efectos farmacológicos y potencial tóxico cuando se consumen en exceso. Desde el punto de vista molecular, estas sustancias actúan como antagonistas no selectivos de los receptores de adenosina en el sistema nervioso central y en otros tejidos. La adenosina es un neuromodulador endógeno que generalmente ejerce efectos inhibitorios, favoreciendo la sedación, la vasodilatación y la reducción del ritmo cardíaco. Al bloquear estos receptores, la teofilina y la cafeína interfieren con los mecanismos naturales de regulación del organismo, provocando una estimulación generalizada del sistema nervioso central y del sistema cardiovascular.
En situaciones de sobredosis, la toxicidad de estas metilxantinas se intensifica debido a una liberación masiva de catecolaminas endógenas, como la adrenalina y la noradrenalina. Este fenómeno da lugar a una activación significativa de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2, lo cual se traduce en una variedad de manifestaciones clínicas como taquicardia, hipertensión, temblores, ansiedad, hipertermia, náuseas y, en casos graves, arritmias cardíacas potencialmente mortales o convulsiones.
La intoxicación por teofilina puede ocurrir por varias vías: una única sobredosis aguda, un uso crónico con dosis acumulativas excesivas (por ejemplo, por error terapéutico), o por una eliminación reducida de la sustancia debido a disfunción hepática o interacciones farmacológicas. Algunos fármacos como la cimetidina o la eritromicina pueden inhibir el metabolismo hepático de la teofilina, aumentando así su concentración plasmática y prolongando su efecto tóxico. Mientras que la vida media habitual de eliminación de la teofilina en personas sanas es de aproximadamente 4 a 6 horas, esta puede extenderse a más de 20 horas en casos de sobredosis o de metabolismo comprometido, lo que incrementa significativamente el riesgo de toxicidad prolongada.
Por su parte, la cafeína —presente no solo en bebidas como el café, sino también en productos energizantes, suplementos dietéticos y ciertos preparados herbales— puede producir efectos tóxicos similares cuando se consume en grandes cantidades. La exposición excesiva a cafeína puede inducir un cuadro clínico indistinguible del provocado por la teofilina, debido a que comparten mecanismos de acción farmacológica y vías metabólicas comunes.
Manifestaciones clínicas
La intoxicación por metilxantinas, como la teofilina y la cafeína, se manifiesta clínicamente con una variedad de signos y síntomas que dependen de la dosis ingerida, la forma farmacéutica, y la condición fisiológica del paciente. En los cuadros leves de intoxicación, los efectos se deben principalmente a la estimulación del sistema nervioso central y del sistema cardiovascular, como consecuencia del antagonismo de los receptores de adenosina y la liberación de catecolaminas endógenas. Esta activación simpática se traduce clínicamente en náuseas, vómitos, taquicardia sinusal y temblor fino, reflejando una respuesta generalizada de hiperexcitabilidad neuromuscular y aumento del tono adrenérgico.
En contraste, en los casos de intoxicación grave, el cuadro clínico se complica con alteraciones hemodinámicas y neurológicas de mayor severidad. La estimulación excesiva de los receptores beta-adrenérgicos cardíacos puede desencadenar arritmias tanto ventriculares como supraventriculares, las cuales pueden comprometer la perfusión tisular y llevar a un colapso circulatorio. La hipotensión, aunque paradójica frente a la hiperactividad simpática, puede deberse a una combinación de vasodilatación periférica, deshidratación secundaria a vómitos prolongados y deterioro de la contractilidad miocárdica inducido por las arritmias.
A nivel neurológico, las crisis convulsivas constituyen una complicación frecuente y peligrosa. En particular, el estado epiléptico —definido como una actividad convulsiva continua o recurrente sin recuperación del estado de conciencia entre los episodios— es una manifestación grave que suele ser resistente a los anticonvulsivos convencionales. Esta refractariedad probablemente se relaciona con la profunda desestabilización del equilibrio neuroquímico, causada por la excesiva liberación de neurotransmisores excitatorios y la reducción de los umbrales de excitabilidad neuronal.
Una característica importante del cuadro tóxico agudo es la aparición de alteraciones metabólicas específicas. Tras una sobredosis aguda, pero no necesariamente en la intoxicación crónica, es común observar hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis metabólica. La hipopotasemia puede explicarse por un desplazamiento intracelular del potasio inducido por la estimulación beta-adrenérgica, mientras que la hiperglucemia se asocia a una mayor gluconeogénesis y glucogenólisis mediada por catecolaminas. La acidosis metabólica, por su parte, puede deberse al aumento del metabolismo anaerobio, la acumulación de ácido láctico y la alteración del equilibrio ácido-base producto del estado hipercatabólico.
Debe considerarse que en el contexto de una ingestión aguda de formulaciones de liberación prolongada, como la teofilina de acción sostenida (por ejemplo, Theo-Dur), las manifestaciones clínicas pueden no ser inmediatas. Debido a la liberación gradual del principio activo, los síntomas pueden demorarse varias horas en aparecer, lo que complica la evaluación clínica inicial y puede retrasar la intervención terapéutica. Esta latencia en el inicio de los síntomas obliga a una monitorización cuidadosa y prolongada, incluso en pacientes que inicialmente parecen estables.
Exámenes diagnósticos
El diagnóstico de intoxicación por teofilina se establece fundamentalmente mediante la determinación de su concentración plasmática, ya que la correlación entre los niveles séricos y la gravedad del cuadro clínico es bien conocida y clínicamente significativa. La cuantificación precisa de la teofilina en sangre permite no solo confirmar la sospecha diagnóstica, sino también orientar la estratificación del riesgo, el pronóstico y las decisiones terapéuticas, incluyendo la necesidad de medidas intensivas como la descontaminación gastrointestinal o la terapia de reemplazo renal.
En casos de sobredosis aguda, la probabilidad de complicaciones neurológicas graves como convulsiones, así como eventos cardiovasculares como hipotensión, se incrementa marcadamente cuando los niveles séricos de teofilina superan los 100 miligramos por litro (equivalente a 555 micromoles por litro). Esta concentración representa un umbral de alto riesgo en pacientes previamente sanos que han ingerido grandes cantidades de forma repentina, ya que en estas situaciones el organismo no ha tenido tiempo para adaptarse a la toxicidad progresiva.
Sin embargo, en pacientes que desarrollan una intoxicación crónica —generalmente por acumulación progresiva de la sustancia debido a errores terapéuticos, insuficiencia hepática o interacciones farmacológicas— las manifestaciones de toxicidad pueden aparecer con concentraciones significativamente más bajas, incluso entre 40 y 60 miligramos por litro (222 a 333 micromoles por litro). Esta mayor sensibilidad a niveles plasmáticos moderados se debe a una exposición prolongada del sistema nervioso central y cardiovascular, así como a la posible disminución del margen de seguridad fisiológica en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades.
En contraste, la medición de los niveles séricos de cafeína no es una práctica habitual en el entorno clínico general, ya que no suele estar disponible de forma rutinaria en la mayoría de los laboratorios hospitalarios. No obstante, en estudios post mortem y en reportes de casos fatales, se ha documentado que la mediana de concentración sérica de cafeína en pacientes fallecidos fue de aproximadamente 180 miligramos por litro, con un rango que oscila entre 33 y 567 miligramos por litro. Este amplio espectro refleja la variabilidad individual en la susceptibilidad a la toxicidad por cafeína, que puede estar influida por factores como el peso corporal, la función hepática, la tolerancia previa a la sustancia y la presencia de coingestiones.
Tratamiento
El tratamiento de la intoxicación por metilxantinas, como la teofilina y la cafeína, requiere un enfoque integral que combine medidas de soporte vital, estrategias para reducir la absorción y facilitar la eliminación del tóxico, así como intervenciones farmacológicas dirigidas a controlar las manifestaciones clínicas específicas. La gravedad del cuadro clínico, la cantidad ingerida, la formulación del fármaco y el tiempo transcurrido desde la exposición determinan la elección y la intensidad de las intervenciones terapéuticas.
A. Medidas de emergencia y soporte general
En casos de ingestión aguda reciente, la administración de carbón activado es una intervención fundamental. Esta sustancia actúa atrapando las moléculas de teofilina y cafeína en el tracto gastrointestinal, impidiendo su absorción sistémica. En situaciones de intoxicación con formulaciones de liberación prolongada o con dosis masivas, puede ser necesario repetir las dosis de carbón activado, lo que permite reducir la reabsorción intestinal del tóxico mediante un fenómeno conocido como diálisis gastrointestinal. En este proceso, el fármaco eliminado por la bilis o secretado hacia el lumen intestinal es recapturado por el carbón, reduciendo su recirculación enterohepática.
Cuando la intoxicación involucra productos de liberación sostenida, se puede considerar el uso de lavado intestinal completo, una técnica que implica la administración de grandes volúmenes de solución isosmótica (como polietilenglicol-electrolitos) para acelerar el tránsito intestinal y eliminar físicamente el contenido del tubo digestivo antes de su absorción completa. Esta intervención es particularmente útil en ingestiones masivas donde el riesgo de toxicidad tardía es alto.
En casos graves, especialmente cuando hay niveles plasmáticos de teofilina superiores a 100 miligramos por litro en intoxicación aguda o más de 60 miligramos por litro en intoxicación crónica, o en presencia de complicaciones como estado epiléptico o inestabilidad hemodinámica, está indicada la hemodiálisis. Esta técnica extracorpórea es altamente eficaz debido a las características farmacocinéticas de la teofilina, que presenta bajo peso molecular, volumen de distribución moderado y escasa unión a proteínas plasmáticas. La hemodiálisis también se ha utilizado con éxito en sobredosis severas de cafeína, aunque su uso en este contexto es menos frecuente y más dependiente de la disponibilidad del recurso y la experiencia clínica.
En casos extremos de colapso cardiovascular secundario a sobredosis masiva de cafeína, se ha documentado el uso exitoso de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). Esta modalidad de soporte vital avanzado puede mantener la perfusión y oxigenación de los órganos vitales mientras se corrige la toxicidad metabólica y se elimina el agente causante.
B. Tratamiento específico
Las convulsiones inducidas por teofilina o cafeína deben tratarse rápidamente, ya que suelen ser resistentes a la mayoría de los anticonvulsivos convencionales. Los benzodiazepínicos son el tratamiento de primera línea. Se recomienda administrar lorazepam en dosis de 2 a 3 miligramos por vía intravenosa o diazepam en dosis de 5 a 10 miligramos, también por vía intravenosa. Si las crisis persisten o son recurrentes, puede recurrirse a fenobarbital, en una dosis de 10 a 15 miligramos por kilogramo, igualmente por vía intravenosa. Es importante destacar que la fenitoína, un anticonvulsivo comúnmente utilizado en otros tipos de epilepsia, no es eficaz en este contexto y no debe ser empleada.
La hipotensión y la taquicardia observadas en la intoxicación por metilxantinas resultan de una estimulación excesiva de los receptores beta-adrenérgicos. Aunque puede parecer contraintuitivo utilizar beta-bloqueadores en un contexto de hipotensión, dosis bajas y cuidadosamente tituladas pueden ser beneficiosas para restablecer el equilibrio autonómico. Entre las opciones terapéuticas, se encuentran el esmolol, un beta-bloqueador cardioselectivo de acción ultracorta, que se administra en infusión intravenosa a dosis de 25 a 50 microgramos por kilogramo por minuto, y el propranolol, un beta-bloqueador no selectivo, que puede administrarse en dosis de 0.5 a 1 miligramo por vía intravenosa. Estas intervenciones deben ser llevadas a cabo con vigilancia hemodinámica estricta.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Kobashi D et al. Severe caffeine poisoning successfully treated with high flow continuous hemodialysis. Am J Emerg Med. 2022;58:351.e3. [PMID: 35624048]
- Ou HC et al. A successful experience using labetalol and hemodialysis to treat near-fatal caffeine poisoning: a case report with toxicodynamics. Am J Emerg Med. 2022;55:224.e1. [PMID: 34922795]
- Yasuda S et al. Caffeine poisoning successfully treated by venoarterial extracorporeal membrane oxygenation and emergency hemodialysis. Acute Med Surg. 2021;8:e627. [PMID: 33532077]
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