El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna de los ganglios linfáticos que se caracteriza por la presencia de células anormales denominadas células de Reed-Sternberg, las cuales son el hallazgo diagnóstico distintivo de esta enfermedad. Estas células se identifican comúnmente a través de la biopsia del ganglio linfático, un procedimiento clave para el diagnóstico definitivo.
Las células de Reed-Sternberg son grandes y multinucleadas, con un núcleo prominente que exhibe un patrón característico. Estas células son responsables de las propiedades malignas del linfoma de Hodgkin y son derivadas de linfocitos B que se originan en los centros germinales de los ganglios linfáticos. Los centros germinales son estructuras donde los linfocitos B maduran y undergo cambios importantes como la activación, proliferación y diferenciación, particularmente en el proceso de respuesta inmune frente a antígenos.
En el contexto del linfoma de Hodgkin, las células de Reed-Sternberg se originan a partir de una alteración en estos linfocitos B, que persisten de manera anormal y no logran realizar su función inmunológica habitual. Estas células se caracterizan por tener una alteración en su capacidad de regulación del ciclo celular y una resistencia a la apoptosis (muerte celular programada), lo que les permite proliferar de manera descontrolada.
Aunque las células de Reed-Sternberg son neoplásicas, no son las únicas células presentes en el ganglio linfático afectado por el linfoma de Hodgkin. A su alrededor, se observa un entorno celular reactivo, que consiste en una mezcla de diferentes tipos de células, tales como linfocitos T, eosinófilos, células plasmáticas y macrófagos. Este entorno reactivo es el resultado de una respuesta inmune ante la presencia de las células malignas, lo que sugiere que las células de Reed-Sternberg no solo influyen en el tejido local, sino que también modifican el microambiente celular, promoviendo una reacción inflamatoria que puede ser observada en los ganglios linfáticos afectados.
La presencia de este fondo reactivo es relevante porque, a pesar de la naturaleza maligna de las células de Reed-Sternberg, la respuesta inmune local y la diversidad de células que lo componen pueden enmascarar la proliferación de las células tumorales. Este hecho contribuye a la dificultad diagnóstica en algunos casos, ya que el diagnóstico definitivo depende de la identificación precisa de las células de Reed-Sternberg en medio de este entorno reactivo.
En términos de su origen, se sabe que las células de Reed-Sternberg derivan de los linfocitos B de los centros germinales, específicamente de una subpoblación que ha sufrido transformaciones malignas. La evidencia molecular y genética ha demostrado que estas células tienen características de linfocitos B activados, pero con alteraciones genéticas y epigenéticas que les permiten evadir las respuestas inmunológicas normales.
Manifestaciones clínicas
El linfoma de Hodgkin presenta una distribución bimodal de la edad, lo que significa que tiene dos picos de incidencia a lo largo de la vida, uno en la tercera década, específicamente en los 20 años, y otro a partir de los 50 años. Este patrón de distribución es característico de la enfermedad y se observa en diferentes poblaciones. El primer pico, en los 20 años, está asociado principalmente con individuos jóvenes, mientras que el segundo pico, después de los 50 años, se observa en personas de edad avanzada. La razón de esta distribución bimodal no está completamente clara, pero se cree que puede estar relacionada con diferencias en los factores inmunológicos y genéticos a lo largo de la vida, así como con la evolución de la respuesta inmune.
La mayoría de los pacientes con linfoma de Hodgkin buscan atención médica debido a la presencia de una masa indolora, comúnmente localizada en el cuello. Esta masa es resultado del agrandamiento de los ganglios linfáticos afectados por la proliferación de las células malignas características de la enfermedad. Sin embargo, en algunos casos, la presentación clínica puede ser más compleja, y los pacientes pueden consultar por síntomas constitucionales como fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos profusos o picazón generalizada, todos ellos indicativos de una respuesta inflamatoria sistémica asociada con la enfermedad. Un síntoma poco común pero distintivo del linfoma de Hodgkin es el dolor en un ganglio linfático afectado después de la ingestión de alcohol. Este síntoma, aunque raro, es altamente sugestivo de la enfermedad y se debe a la rápida alteración de la vasculatura local en respuesta a la ingestión de alcohol.
Una característica fundamental del linfoma de Hodgkin es su tendencia a originarse en áreas limitadas de ganglios linfáticos y a diseminarse de manera ordenada a áreas contiguas. Este patrón de propagación en etapas está asociado con la anatomía del sistema linfático, ya que la enfermedad suele seguir el drenaje linfático desde el sitio primario hacia los ganglios linfáticos cercanos. Sin embargo, en las etapas más avanzadas de la enfermedad, la invasión vascular puede ocurrir, lo que facilita la diseminación hematógena del linfoma, permitiendo que las células malignas se propaguen a través del torrente sanguíneo y afecten órganos distantes.
El linfoma de Hodgkin se clasifica en dos subtipos principales: el linfoma de Hodgkin clásico y el linfoma de Hodgkin no clásico. El linfoma de Hodgkin clásico se subdivide en cuatro subtipos morfológicos: esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos y empobrecido en linfocitos. Cada uno de estos subtipos presenta características histológicas distintas, pero todos comparten la presencia de células de Reed-Sternberg como el marcador distintivo de la enfermedad. Por otro lado, el linfoma de Hodgkin no clásico, también conocido como linfoma predominante de linfocitos nodulares, es una forma más rara de la enfermedad y se diferencia histológicamente del clásico, con una predominancia de linfocitos y una menor cantidad de células de Reed-Sternberg.
El linfoma de Hodgkin debe ser diferenciado patológicamente de otros linfomas malignos y de condiciones reactivas que pueden presentar síntomas similares. Por ejemplo, puede confundirse con ganglios linfáticos reactivos observados en enfermedades infecciosas como la mononucleosis infecciosa, la enfermedad por arañazo de gato o reacciones a fármacos como la fenitoína. Estas condiciones pueden presentar características similares en los ganglios linfáticos, pero no contienen las células malignas específicas que son indicativas del linfoma de Hodgkin.
La evaluación del estadio de la enfermedad es crucial para determinar la extensión del linfoma de Hodgkin y su pronóstico. Este proceso incluye una serie de pruebas, entre ellas análisis de sangre para evaluar los niveles de químicos séricos, una tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada de cuerpo entero (PET/CT), que permite visualizar la propagación del linfoma a través de los ganglios linfáticos y otros órganos. En algunos casos, también se realiza una biopsia de médula ósea para detectar la diseminación hematógena del linfoma. Este enfoque integral es esencial para determinar el alcance de la enfermedad y guiar el tratamiento adecuado.
Tratamiento
La quimioterapia es el pilar principal en el tratamiento del linfoma de Hodgkin, y su dosificación se ajusta según el riesgo de la enfermedad en cada paciente. Los pacientes con bajo riesgo son aquellos que presentan una enfermedad en estadio I o II, sin linfadenopatía voluminosas o evidencia de inflamación sistémica excesiva. Estos pacientes tradicionalmente reciben una combinación de quimioterapia de corta duración junto con radioterapia en los ganglios linfáticos afectados. Sin embargo, para aquellos pacientes que presentan un escaneo negativo por tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada (PET/CT) temprano, la radioterapia en los ganglios linfáticos afectados puede omitirse sin que se observe una alteración significativa en los resultados. El tratamiento estándar para estos pacientes es la combinación de medicamentos conocida como ABVD, que incluye doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina. Este régimen es ampliamente utilizado debido a su perfil de toxicidad manejable y su eficacia comprobada.
En contraste, los pacientes de alto riesgo son aquellos que presentan enfermedad en estadio III o IV, o aquellos con enfermedad en estadio II acompañada de una masa mediastínica grande u otras masas voluminosas, o con inflamación sistémica. Estos pacientes requieren un ciclo completo de quimioterapia, generalmente de seis ciclos. Para pacientes con enfermedad en estadio III o IV de alto riesgo, la sustitución de la bleomicina por el conjugado anticuerpo-fármaco brentuximab vedotín en el esquema ABVD (conocido como AAVD) ha demostrado una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general superior, aunque esto conlleva un mayor riesgo de complicaciones infecciosas, lo que requiere el apoyo con factores de crecimiento. Además, cuando se utiliza ABVD, es esencial monitorear la función pulmonar, ya que la bleomicina se asocia con toxicidad pulmonar significativa, incluida fibrosis pulmonar y, en algunos casos, la muerte.
Para evaluar la respuesta al tratamiento y ajustar las decisiones terapéuticas, se recomienda realizar un escaneo PET intermedio después de dos ciclos de quimioterapia con ABVD. Los pacientes que tienen un escaneo negativo pueden continuar su tratamiento sin la necesidad de la bleomicina, ya que su eliminación no afecta negativamente la eficacia del tratamiento. Sin embargo, aquellos pacientes con un escaneo PET positivo deben recibir un tratamiento más intensivo, con la opción de escalar a un régimen de quimioterapia denominado BEACOPP, que incluye bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona. Aunque el BEACOPP ha mostrado mejores resultados en cuanto a la supervivencia libre de progresión en estos casos, también está asociado con una mayor toxicidad, lo que exige un manejo cuidadoso de los efectos secundarios.
En los casos de recaída del linfoma de Hodgkin clásico tras el tratamiento inicial, existe la posibilidad de un tratamiento con quimioterapia de alta dosis y un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Este enfoque ofrece una tasa de curación del 35 al 50% cuando la enfermedad sigue siendo sensible a la quimioterapia. En pacientes con enfermedad refractaria o recidivante, el uso de inhibidores de los puntos de control inmunológico, como el bloqueo de PD1 con nivolumab o pembrolizumab, ha demostrado una notable actividad terapéutica. Estos agentes tienen una tasa de respuesta global del 65%, y están siendo incorporados de manera cada vez más frecuente en los regímenes de segunda línea, ya sea como tratamiento previo al trasplante de células madre hematopoyéticas o, en pacientes no elegibles para este trasplante, como alternativa a este tratamiento. Además, el brentuximab vedotín, otro agente dirigido, también está siendo utilizado con creciente frecuencia en estos regímenes de segunda línea.
Pronóstico
El tratamiento del linfoma de Hodgkin debe ser siempre con la intención curativa, independientemente de la etapa de la enfermedad. Esto se debe a que, a pesar de que el linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna, es una de las enfermedades oncológicas con mayores tasas de curación, especialmente cuando se detecta y se trata de manera temprana y apropiada. Sin embargo, la prognosis de los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadios avanzados depende de varios factores pronósticos que influyen significativamente en los resultados a largo plazo.
Existen siete características principales que impactan el pronóstico de los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadios avanzados: el estadio de la enfermedad, la edad, el sexo, los niveles de hemoglobina, los niveles de albúmina, el recuento de leucocitos (glóbulos blancos) y el recuento de linfocitos. Estos factores se combinan para generar una evaluación integral del riesgo de cada paciente. La tasa de curación en pacientes con cero a dos características de riesgo es del 75%, lo que indica un pronóstico favorable. En cambio, cuando tres o más de estos factores están presentes, la tasa de curación disminuye a alrededor del 55%. Esto subraya la importancia de estos factores clínicos como predictores clave de la respuesta al tratamiento y la probabilidad de curación.
Los pacientes con enfermedad en estadio I o II (en etapas tempranas del linfoma de Hodgkin) tienen un pronóstico excelente, con tasas de supervivencia a 10 años superiores al 90%. Este pronóstico favorable se debe a que la enfermedad se limita a los ganglios linfáticos locales o a una región pequeña, lo que facilita el tratamiento con quimioterapia y radioterapia, resultando en una curación casi segura. En contraste, los pacientes con enfermedad avanzada (en estadios III o IV) tienen tasas de supervivencia a 10 años de alrededor del 50 al 60%, lo que refleja un pronóstico más reservado debido a la mayor diseminación de la enfermedad y la necesidad de tratamientos más intensivos.
Además, los resultados son inferiores en ciertos grupos de pacientes. Aquellos que son mayores tienen una tasa de supervivencia menor, lo que se puede atribuir a la menor capacidad de recuperación y mayor comorbilidad en pacientes de edad avanzada. De igual manera, los pacientes con enfermedad voluminoso (es decir, aquellos con grandes masas de linfadenopatías) tienen un pronóstico más pobre, ya que la mayor carga tumoral puede asociarse con un mayor riesgo de recaídas y complicaciones durante el tratamiento. Por otro lado, la histología del linfoma también juega un papel importante en el pronóstico. Los pacientes que presentan un patrón de agotamiento de linfocitos o de celularidad mixta en los exámenes histológicos tienen peores resultados, ya que estos subtipos están asociados con una mayor agresividad y menor respuesta al tratamiento estándar.
En cuanto al linfoma de Hodgkin no clásico, específicamente el linfoma de Hodgkin predominante de linfocitos nodulares, este tiene una excelente tasa de curación cuando se trata en sus etapas tempranas, siendo el tratamiento con radioterapia sola suficiente para obtener buenos resultados. No obstante, cuando se presenta en etapas avanzadas, el linfoma de Hodgkin predominante de linfocitos nodulares se caracteriza por una supervivencia prolongada, pero con recurrencias repetidas después del tratamiento, ya sea con quimioterapia o terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno CD20, lo que sugiere que, aunque la enfermedad puede ser controlada a largo plazo, el riesgo de recaídas sigue siendo alto en estos pacientes.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Ansell SM et al; ECHELON-1 Study Group. Overall survival with brentuximab vedotin in stage III or IV Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2022;387:310. [PMID: 35830649]
- Kuruvilla J et al; KEYNOTE-204 investigators. Pembrolizumab versus brentuximab vedotin in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (KEYNOTE-204): an interim analysis of a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021;22:512. [PMID: 33721562]
- Longley J et al. Personalized medicine for Hodgkin lymphoma: mitigating toxicity while preserving cure. Hematol Oncol. 2021;39:39. [PMID: 34105815]
- Zhang Y et al. Novel agents for relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma: a review. Front Oncol. 2022;12:929012. [PMID: 35928877]
Originally posted on 20 de noviembre de 2024 @ 2:14 PM
