Los tumores mesenquimatosos gastrointestinales, entre los que se incluyen los tumores del estroma gastrointestinal, los leiomiomas y los schwannomas, se originan a partir de células madre mesenquimatosas. Estas células madre tienen la capacidad de diferenciarse en múltiples tipos celulares del tejido conectivo, como fibroblastos, células musculares lisas, adipocitos y células nerviosas periféricas, lo que explica la diversidad histológica de estos tumores. En el contexto del tracto gastrointestinal, estas células madre residen en la submucosa y la capa muscular propia, donde participan en la renovación, reparación y organización estructural del tejido.
Dentro de este grupo de neoplasias, los tumores del estroma gastrointestinal son los más frecuentes. Estos tumores se consideran derivados de las células intersticiales de Cajal, que funcionan como marcapasos del tracto digestivo y están íntimamente relacionadas con la regulación de la motilidad intestinal. Las células intersticiales de Cajal comparten características fenotípicas con las células madre mesenquimatosas, como la expresión de ciertas proteínas de superficie y la capacidad de respuesta a factores de crecimiento, lo que sustenta la hipótesis de su origen común.
Los tumores del estroma gastrointestinal se localizan con mayor frecuencia en el estómago, donde ocurren en aproximadamente el 60% de los casos. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, un pequeño porcentaje, alrededor del 5%, forma parte de síndromes genéticos familiares, como el síndrome de Carney-Stratakis o la neurofibromatosis tipo 1. Este componente hereditario resalta la influencia de factores genéticos en la oncogénesis de estas neoplasias.
Estos tumores tienen un potencial maligno variable y su comportamiento clínico es impredecible, lo que hace fundamental una evaluación molecular precisa al momento del diagnóstico. Identificar el subtipo molecular del tumor permite seleccionar terapias dirigidas específicas, tanto en el contexto adyuvante como en el tratamiento de enfermedad metastásica. Aproximadamente entre el 80% y el 90% de los tumores del estroma gastrointestinal presentan mutaciones activadoras en genes que codifican para receptores tirosina cinasa, como KIT o PDGFRα (receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas). Estas mutaciones promueven una señalización intracelular continua que estimula la proliferación celular y favorece la transformación maligna.
Manifestaciones clínicas
Clínicamente, los tumores mesenquimatosos del tracto digestivo pueden manifestarse con síntomas inespecíficos como sangrado gastrointestinal, dolor abdominal u obstrucción, dependiendo de su localización y tamaño. No obstante, en muchos casos, son hallazgos incidentales durante estudios de imagen o endoscopías realizadas por otras razones. Desde el punto de vista endoscópico, suelen presentarse como masas submucosas, con una superficie lisa, que en ocasiones muestran una depresión central o ulceración, hallazgos que pueden orientar el diagnóstico y motivar la realización de estudios histopatológicos y moleculares adicionales.
Exámenes diagnósticos
La endosonografía digestiva alta con biopsia guiada por aspiración con aguja fina representa el método diagnóstico de elección para la evaluación de los tumores mesenquimatosos gástricos, particularmente cuando se busca diferenciar estas lesiones de otras masas submucosas del tracto gastrointestinal. Esta técnica combina la visualización endoscópica directa con ultrasonido de alta resolución desde el interior del tracto digestivo, lo cual permite una caracterización precisa de la localización, tamaño, márgenes y patrón ecográfico de la lesión. Además, la posibilidad de realizar una biopsia dirigida mediante aspiración con aguja fina incrementa significativamente la capacidad diagnóstica, al permitir la obtención de material celular o tisular para análisis histológico e inmunohistoquímico.
Una de las principales ventajas de la endosonografía con biopsia guiada es su capacidad para acceder con seguridad a lesiones profundas de la pared gástrica, incluyendo aquellas que se originan en la capa muscular propia, sin atravesar la cavidad peritoneal ni estructuras vasculares mayores. A diferencia de la biopsia percutánea, este abordaje minimiza significativamente el riesgo de complicaciones como el sangrado y, especialmente, la siembra tumoral intraabdominal, una preocupación relevante en neoplasias con potencial maligno como los tumores del estroma gastrointestinal. Por esta razón, la biopsia percutánea no es recomendada en este contexto.
Si bien la endosonografía es la técnica más eficaz para la caracterización inicial de estas lesiones, el diagnóstico definitivo y la estadificación completa suelen requerir estudios por imágenes complementarios. La tomografía computarizada de abdomen y pelvis con contraste es útil para evaluar la extensión local, la presencia de adenopatías o de metástasis a distancia. La resonancia magnética puede ofrecer ventajas en la evaluación de estructuras adyacentes y en pacientes con contraindicaciones para la tomografía. Por su parte, la tomografía por emisión de positrones permite no solo detectar enfermedad metastásica activa, sino también monitorizar la respuesta al tratamiento sistémico, particularmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal tratados con inhibidores de tirosina cinasa.
A pesar de la precisión morfológica de la endosonografía, la distinción entre tumores benignos y malignos no siempre es evidente. En términos generales, las lesiones menores de dos centímetros, con bordes bien definidos y patrón ecográfico homogéneo, tienden a corresponder a tumores benignos, como los leiomiomas. Sin embargo, todos los tumores del estroma gastrointestinal poseen cierto grado de potencial maligno, aunque este sea bajo en algunos casos. La probabilidad de comportamiento agresivo se incrementa notablemente en lesiones mayores de dos centímetros, localizadas fuera del estómago (por ejemplo, en intestino delgado o colon), y con un índice mitótico elevado, definido por más de cinco mitosis por cada cincuenta campos de alta resolución al microscopio. Estos factores son fundamentales para la estratificación del riesgo y para orientar el manejo terapéutico, ya que incluso los tumores que parecen indolentes pueden evolucionar hacia formas metastásicas si no se detectan y tratan de manera oportuna.
Tratamiento
El enfoque terapéutico para los tumores del estroma gastrointestinal depende fundamentalmente del estadio de la enfermedad, de sus características moleculares y del perfil clínico del paciente. El tratamiento se divide en dos grandes categorías: el tratamiento localizado, con intención curativa mediante cirugía, y el tratamiento sistémico, indicado para enfermedades de mayor riesgo, localmente avanzadas o metastásicas.
A. Tratamiento de la enfermedad localizada
La resección quirúrgica completa constituye la única opción potencialmente curativa para los tumores del estroma gastrointestinal localizados. Esta intervención puede llevarse a cabo mediante laparotomía o, preferiblemente, por vía laparoscópica, siempre que las características anatómicas del tumor lo permitan. La indicación quirúrgica se establece para tumores de dos centímetros o más, o en aquellos que muestran crecimiento progresivo, características sospechosas de malignidad en estudios de endosonografía, o que generan síntomas clínicos como dolor, hemorragia o compresión de estructuras vecinas.
En el caso de lesiones gástricas asintomáticas menores de dos centímetros, la decisión terapéutica debe basarse en las características ecográficas endoscópicas. Si estas no evidencian signos de alto riesgo —como bordes irregulares, patrón heterogéneo o ulceración—, puede optarse por una vigilancia endoscópica seriada con estudios de endosonografía periódicos. Sin embargo, debido al riesgo, aunque bajo, de transformación maligna a largo plazo, se considera razonable indicar resección quirúrgica en pacientes jóvenes y sin comorbilidades significativas, dado el buen pronóstico asociado a la cirugía en etapas tempranas.
B. Tratamiento sistémico
La introducción de terapias dirigidas a nivel molecular ha revolucionado el manejo clínico de los tumores del estroma gastrointestinal, especialmente en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o alto, así como en aquellos con enfermedad localmente avanzada o metastásica. La caracterización molecular del tumor es indispensable antes de iniciar cualquier terapia sistémica, ya que las mutaciones específicas determinan la sensibilidad a los inhibidores de tirosina cinasa.
Imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa, ha demostrado eficacia contra las mutaciones más comunes en GIST, particularmente aquellas que afectan al gen KIT y a ciertas variantes de PDGFRα. Este fármaco se ha convertido en la piedra angular del tratamiento sistémico.
En algunos casos, puede considerarse la terapia neoadyuvante con imatinib, particularmente cuando la resección quirúrgica se considera de alto riesgo debido a la localización del tumor, su gran tamaño o condiciones clínicas del paciente. Este enfoque permite reducir el volumen tumoral y facilita una resección más completa y conservadora.
En el contexto postoperatorio, la terapia adyuvante con imatinib ha demostrado retrasar la recurrencia tumoral y prolongar la supervivencia en pacientes con mutaciones sensibles, aunque no se considera curativa. La duración del tratamiento adyuvante puede variar según el riesgo de recaída y la presencia de mutaciones específicas.
Para los casos de enfermedad metastásica, imatinib representa el tratamiento de primera línea, logrando controlar la enfermedad en aproximadamente el 80 a 85 % de los pacientes, con una supervivencia media cercana a los cinco años. Sin tratamiento, los GIST metastásicos tienen un curso clínico agresivo y un pronóstico desfavorable.
Cuando se produce progresión de la enfermedad durante el tratamiento con imatinib, existen líneas terapéuticas posteriores. Sunitinib, regorafenib y ripretinib se utilizan como tratamientos de segunda, tercera y cuarta línea, respectivamente, ofreciendo nuevas oportunidades de control de la enfermedad en pacientes con resistencia o intolerancia a terapias previas.
Un subgrupo particular de tumores presenta una mutación puntual específica, la D842V del gen PDGFRα, la cual confiere resistencia al imatinib. Para estos casos, el inhibidor selectivo avapritinib ha demostrado una tasa de control de la enfermedad cercana al 90 %, representando una alternativa altamente eficaz para esta mutación específica.
El papel de las inmunoterapias en los tumores mesenquimatosos se encuentra en investigación activa. Aunque su eficacia no ha sido plenamente establecida, estudios en curso buscan evaluar su utilidad como complemento o alternativa a las terapias dirigidas en ciertos subtipos tumorales.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Arshad J et al. Immunotherapy strategies for gastrointestinal stromal tumor. Cancers (Basel). 2021;13:3525. [PMID: 34298737]
- Heinrich MC et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842Vmutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2020;21:935. [PMID: 32615108]
- Kelly CM et al. The management of metastatic GIST: current standard and investigational therapeutics. J Hematol Oncol. 2021;14:2. [PMID: 33402214]
