Variantes de un solo nucleótido y otras variantes menores
Las variantes de un solo nucleótido (SNV) constituyen alteraciones genómicas fundamentales al implicar el cambio de un único nucleótido en una posición específica. Dentro de estas, las variantes no sinónimas adquieren relevancia funcional, clasificándose en cuatro categorías según su impacto: 1) cambios en un solo aminoácido, induciendo un sentido erróneo en la secuencia proteica; 2) alteraciones en la lectura que afectan la estructura proteica aguas abajo, conocidos como cambios en el marco de lectura; 3) introducción de un codón de terminación prematuro, truncando la proteína de manera prematura, denominado sin sentido; y 4) la abolición de un punto específico en el que el intrón se escinde durante el procesamiento del ARN precursor, designado como lugar de partición.
Las variantes no sinónimas que generan codones de terminación prematura, la degradación mediada por secuencias sin sentido surge como un mecanismo de vigilancia crucial. Este proceso de degradación afecta a la mayoría de los ARNm con tales variantes, eliminándolos de las células. No obstante, se destaca que una porción específica del penúltimo exón, junto con el último exón, suele evadir este mecanismo de degradación.
La clasificación de las variantes según las bases afectadas da lugar a las variantes de transición y transversión. Las variantes de transición involucran cambios de bases de pirimidina a pirimidina o de purina a purina, siendo más comunes que las transversiones que implican intercambios de bases entre pirimidina y purina. La transición más frecuente, citosina a timina, destaca por su prevalencia y se atribuye principalmente al dinucleótido metilado CpG, donde la citosina metilada es propensa a desaminación, convirtiéndose en timina.
La diversidad genética entre dos individuos no relacionados se manifiesta en un aproximado de 3,5 millones de variantes de un solo nucleótido (SNV), representando alrededor del 0,1% de los 3.000 millones de pares de bases en el genoma haploide de referencia. Aunque la mayoría de estas variantes se ubican fuera de los exones, aproximadamente 20.000 SNV, en promedio, surgen en regiones codificantes, subrayando la complejidad y la amplitud de la variación genética en áreas cruciales para la expresión de proteínas.
De este conjunto de SNV en regiones codificantes, un segmento significativo, alrededor de 7.000-10.000, son clasificadas como no sinónimas, lo que implica cambios en la secuencia de aminoácidos codificada. Este fenómeno no sinónimo señala alteraciones funcionales con posibles consecuencias en la estructura y función de las proteínas resultantes, agregando capas de complejidad a la diversidad genómica.
Es importante reconocer que las SNV fuera de las regiones de codificación de proteínas también desempeñan un papel crucial en la variación fenotípica. Estas variantes pueden modular la regulación génica al modificar los puntos de unión de los factores de transcripción, generar variantes en sitios de partición o influir en ARN no codificantes. La diversidad en estos elementos no codificantes resalta la multifacética influencia de las SNV más allá de las tradicionales áreas asociadas con la codificación de proteínas.
El término “polimorfismo de nucleótido único” (SNP), inicialmente definido como una variación presente en más del 1% de la población, su utilización actualmente desaconsejada refleja una evolución conceptual. La connotación “polimorfismo”, sugiriendo benignidad, resulta inapropiada para muchas de estas variantes dada su diversidad funcional, lo que motiva la reconsideración y actualización de la terminología asociada a estas variaciones genéticas.
Las variantes genéticas, componentes fundamentales de la diversidad genómica, pueden agruparse en tres categorías principales: sustituciones, inserciones y deleciones. Las sustituciones implican el cambio de un nucleótido por otro, las inserciones agregan uno o más nucleótidos, y las deleciones eliminan uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN, cada una con potencial para alterar la información genética.
Cuando una variante en una secuencia codificante de proteínas provoca cambios en la estructura de la proteína, se clasifica como no sinónima. Por otro lado, las variantes que no afectan la secuencia de aminoácidos se denominan sinónimas. Es importante destacar que, aunque las variantes sinónimas no alteran directamente la secuencia proteica, pueden tener consecuencias funcionales significativas. Por ejemplo, podrían generar lugares de partición crípticos o influir en elementos reguladores, expandiendo así su relevancia más allá de la mera sinónima designación.
Variantes de un solo nucleótido y otras variantes menores
El término haplotipo describe un conjunto de variantes de un solo nucleótido consecutivas en un único cromosoma. Estos haplotipos, transmitidos como bloques, proporcionan información valiosa sobre la variabilidad genética en regiones específicas del genoma, permitiendo un análisis más holístico de las relaciones genéticas.
El desequilibrio de asociación, una no aleatoriedad en la distribución de marcadores genéticos en una población sin interrupciones por recombinación meiótica, constituye una excepción a la segunda ley de Mendel. Esta ley postula la segregación independiente de alelos, mientras que los desequilibrios de asociación indican patrones de transmisión no aleatorios, ofreciendo perspectivas fundamentales en la genética de poblaciones.
Más de 100,000 variantes de un solo nucleótido (SNV) han sido identificadas como causantes de trastornos mendelianos, condiciones hereditarias que siguen patrones definidos por las leyes de Mendel. Estas variantes, asociadas con efectos significativos en la salud y el desarrollo humano, destacan la complejidad de la genética y su impacto en fenotipos específicos.
La comprensión de las variantes genéticas, su diversidad y sus efectos funcionales, así como su influencia en patrones de asociación y en trastornos mendelianos, es esencial para una visión integral de la complejidad genómica y sus implicaciones en la salud humana.
Anatomía del hígado
Síguenos en X: @el_homomedicus y @enarm_intensivo
APRENDER CIRUGÍA
