La necrosis, término relacionado con el griego nekrós, que significa «muerto», es una forma de muerte celular que se produce cuando una lesión altera de manera irreversible las estructuras y funciones indispensables para mantener la viabilidad de la célula. Se observa en numerosos procesos patológicos, incluidos los ocasionados por isquemia, exposición a sustancias tóxicas, infecciones y traumatismos. Su aparición se relaciona con el fracaso de los mecanismos que conservan la producción de energía, el equilibrio iónico, la integridad de las membranas y la organización de los orgánulos celulares. Cuando el daño supera la capacidad de adaptación y reparación, la célula pierde la posibilidad de recuperar su funcionamiento normal y termina muriendo.
Para comprender por qué la necrosis se consideró tradicionalmente el resultado final inevitable de una lesión grave, es necesario distinguir entre el daño celular reversible y el irreversible. Durante las fases iniciales de una agresión, algunas alteraciones metabólicas y estructurales todavía pueden corregirse si desaparece el estímulo perjudicial y se restablecen las condiciones necesarias para la supervivencia. Sin embargo, cuando la lesión alcanza una intensidad o duración que compromete de manera crítica la función mitocondrial, la disponibilidad de energía y la integridad de las membranas, la recuperación deja de ser posible. En estas circunstancias, la necrosis representa la consecuencia de la pérdida definitiva de la organización celular, no simplemente una disminución transitoria de su actividad.
La isquemia consiste en una disminución del flujo sanguíneo hacia un tejido, lo que reduce el suministro de oxígeno y nutrientes y dificulta la eliminación de los productos del metabolismo. Su importancia como causa de necrosis radica en que compromete simultáneamente varias funciones celulares esenciales. La falta de oxígeno limita la fosforilación oxidativa mitocondrial, mientras que la disminución de los sustratos metabólicos restringe la producción de energía. Si la alteración es suficientemente intensa y prolongada, la célula pierde progresivamente su capacidad de mantener la homeostasis.
La disminución del trifosfato de adenosina afecta a las bombas iónicas dependientes de energía, en particular a la Na⁺/K⁺-ATPasa. Como consecuencia, se altera la distribución de sodio y potasio a ambos lados de la membrana plasmática, aumenta la acumulación intracelular de sodio y entra agua por efecto osmótico. Esta alteración produce tumefacción celular y puede acompañarse de hinchazón de los orgánulos. Paralelamente, el desequilibrio del calcio intracelular activa enzimas que degradan fosfolípidos, proteínas y otros componentes estructurales. La combinación de estos mecanismos deteriora las membranas y favorece la transición desde una lesión inicialmente reversible hasta una lesión irreversible.
Las mitocondrias desempeñan una función decisiva en esta progresión. Si pierden de manera persistente su capacidad para producir energía y regular el calcio, la célula puede quedar atrapada en un proceso de deterioro metabólico que impide restablecer sus funciones. El daño oxidativo también puede contribuir a la lesión de las membranas y de las proteínas celulares, particularmente cuando el tejido vuelve a recibir sangre después de un período de isquemia. Por ello, la reperfusión puede agravar determinadas lesiones mediante mecanismos adicionales de estrés oxidativo e inflamación, aunque también resulta indispensable para recuperar el aporte de oxígeno y nutrientes cuando las células todavía son viables.
Las sustancias tóxicas pueden ocasionar necrosis mediante mecanismos diferentes. Algunas lesionan directamente las membranas celulares; otras interfieren con el metabolismo energético, alteran la función mitocondrial o generan productos reactivos que dañan los componentes celulares. La lesión directa de la membrana es especialmente perjudicial porque permite el intercambio descontrolado de iones y la pérdida de moléculas intracelulares. Además, cuando la membrana pierde su integridad, las enzimas y otros componentes del citoplasma pueden liberarse al medio extracelular. La magnitud de estas alteraciones depende de las propiedades de la sustancia, de la dosis y de la duración de la exposición.
Las infecciones pueden producir necrosis por lesión directa de las células infectadas, por la acción de toxinas microbianas o por la respuesta inflamatoria del organismo. Los microorganismos y sus productos pueden alterar las membranas, modificar el funcionamiento de los orgánulos y comprometer procesos metabólicos indispensables. Al mismo tiempo, la respuesta inmunitaria puede generar sustancias inflamatorias y especies reactivas que contribuyen al daño de los tejidos. Sin embargo, no todas las infecciones provocan necrosis ni toda necrosis infecciosa responde al mismo mecanismo: algunas formas de muerte celular asociadas con microorganismos dependen de vías moleculares reguladas, por lo que su clasificación requiere considerar tanto las características de la lesión como los mecanismos que la originan.
En los traumatismos, la compresión intensa, el desgarro, el aplastamiento o la acción de otros agentes mecánicos pueden destruir directamente las membranas y las estructuras internas de las células. Cuando el daño es localizado y moderado, las células supervivientes pueden reparar algunas alteraciones; cuando la agresión destruye de manera extensa la arquitectura celular, la reparación resulta insuficiente. Los traumatismos también pueden lesionar los vasos sanguíneos, provocar isquemia secundaria y ampliar el daño a células que no fueron destruidas directamente por la fuerza mecánica. Así, una misma lesión puede combinar destrucción física inmediata, déficit energético y alteraciones inflamatorias posteriores.
La irreversibilidad no depende de un único acontecimiento universal que pueda identificarse en todos los tipos celulares. Representa el punto en el que el daño acumulado impide recuperar las funciones indispensables para la supervivencia. Entre los indicadores más importantes se encuentran la incapacidad persistente de las mitocondrias para sostener la producción de energía, la alteración grave de la homeostasis del calcio y el deterioro irreversible de las membranas celulares. Estos procesos se relacionan entre sí: la disminución energética perjudica los mecanismos de transporte iónico, el exceso de calcio activa enzimas degradativas y la lesión de las membranas agrava la pérdida de componentes celulares.
Cuando la membrana plasmática se rompe de manera irreversible, el contenido celular se libera al espacio extracelular y se pierde la separación física que permite conservar la composición interna de la célula. La liberación de moléculas intracelulares puede activar mecanismos de reconocimiento inmunitario y contribuir a la inflamación del tejido. Esta respuesta puede ayudar a eliminar restos celulares y participar en la reparación, aunque también puede ampliar la lesión cuando la inflamación es intensa o persistente. Por tanto, la necrosis no constituye únicamente la muerte de una célula aislada, sino que puede influir en el funcionamiento y la supervivencia de las células vecinas y en la evolución del tejido afectado.
La expresión «punto de no retorno» se utiliza para describir esta transición hacia la pérdida irreversible de la viabilidad. No obstante, no debe interpretarse como un umbral molecular único y perfectamente definido para todas las células. Su localización depende del tipo celular, de la naturaleza de la agresión, de su intensidad y duración, y de las reservas metabólicas disponibles. En consecuencia, la necrosis puede considerarse inevitable una vez que la lesión ha destruido las funciones necesarias para sobrevivir, pero no toda exposición perjudicial conduce inexorablemente a ella. Si el estímulo desaparece antes de que se alcance ese estado irreversible, la célula puede recuperar su funcionamiento.
La concepción clásica de la necrosis como un proceso pasivo, descontrolado y carente de regulación molecular ha sido modificada por los avances en biología celular. Actualmente, es necesario distinguir la necrosis como descripción de un conjunto de características morfológicas de los mecanismos bioquímicos que conducen a ella. La tumefacción celular, la hinchazón de los orgánulos y la ruptura de la membrana plasmática son características compatibles con la necrosis, pero no permiten determinar por sí solas si la muerte se produjo de manera accidental o mediante una vía regulada.
La muerte celular accidental se produce cuando un estímulo físico, químico u osmótico extremadamente intenso destruye la organización celular de manera prácticamente inmediata. En estas circunstancias, el daño no requiere una maquinaria molecular específica de ejecución y no puede detenerse mediante la inhibición de una vía concreta de señalización. En cambio, existen modalidades de muerte celular regulada que también presentan características necróticas. Un ejemplo es la necroptosis, que depende de mecanismos moleculares específicos, entre ellos la participación de las proteínas RIPK3 y MLKL. Otra modalidad es la necrosis asociada con la transición de permeabilidad mitocondrial, que puede depender de mecanismos reguladores y desencadenar la pérdida de la viabilidad celular.
Esta distinción es importante para interpretar correctamente las lesiones patológicas. Una célula puede presentar ruptura de la membrana plasmática tanto por destrucción directa como por la activación de una vía regulada de muerte. Por consiguiente, afirmar que toda necrosis carece de mecanismos bioquímicos específicos sería científicamente inexacto. La formulación más precisa es que la necrosis se caracteriza por alteraciones estructurales asociadas con la pérdida de viabilidad y que puede resultar de mecanismos accidentales o regulados, según las circunstancias y la vía molecular implicada.
La necrosis se produce cuando una lesión grave compromete de manera irreversible la organización y las funciones esenciales de una célula. La isquemia, las toxinas, las infecciones y los traumatismos pueden desencadenarla mediante mecanismos que incluyen la disminución de la producción de energía, el desequilibrio de los iones, la acumulación de calcio intracelular, la disfunción mitocondrial y la pérdida de integridad de las membranas. La interacción entre estas alteraciones explica por qué una lesión inicialmente reversible puede progresar hasta la destrucción celular. La liberación de componentes intracelulares puede, además, desencadenar inflamación y afectar al tejido circundante. Sin embargo, la necrosis no debe equipararse automáticamente con la muerte celular accidental, ya que determinados procesos necróticos dependen de mecanismos bioquímicos regulados. La distinción contemporánea se fundamenta, por tanto, en comprender tanto el grado de irreversibilidad del daño como el mecanismo que conduce a la muerte celular.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Galluzzi, L., Vitale, I., Aaronson, S. A., Abrams, J. M., Adam, D., Agostinis, P., Alnemri, E. S., Altucci, L., Amelio, I., Andrews, D. W., Annicchiarico-Petruzzelli, M., Antonov, A. V., Arama, E., Baehrecke, E. H., Barlev, N. A., Bazan, N. G., Bernassola, F., Bertrand, M. J. M., Bianchi, K., … Kroemer, G. (2018). Molecular mechanisms of cell death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death & Differentiation, 25(3), 486–541. https://doi.org/10.1038/s41418-017-0012-4
- Golstein, P., & Kroemer, G. (2007). Cell death by necrosis: Towards a molecular definition. Trends in Biochemical Sciences, 32(1), 37–43. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2006.11.001
- Kristensen, S. R. (1994). Mechanisms of cell damage and enzyme release. Danish Medical Bulletin, 41(4), 423–433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7813251/
- Kroemer, G., Galluzzi, L., Vandenabeele, P., Abrams, J., Alnemri, E. S., Baehrecke, E. H., Blagosklonny, M. V., El-Deiry, W. S., Golstein, P., Green, D. R., Hengartner, M., Knight, R. A., Kumar, S., Lipton, S. A., Malorni, W., Nuñez, G., Peter, M. E., Tschopp, J., Yuan, J., … Melino, G. (2009). Classification of cell death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009. Cell Death & Differentiation, 16, 3–11. https://doi.org/10.1038/cdd.2008.150
- Thompson, C. B. (1995). Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science, 267(5203), 1456–1462. https://doi.org/10.1126/science.7878464
Aprende administración paso a paso
ADMINISTRACION DESDE CERO
