Algunos trastornos adquiridos de la coagulación
Los trastornos adquiridos de la coagulación involucran la aparición de anticuerpos en el organismo que interfieren con los factores de coagulación, lo que puede alterar el proceso hemostático y dar lugar a hemorragias o trombosis.
Anticuerpos adquiridos contra el factor II (protrombina)
En algunos pacientes con síndrome antifosfolípido, una condición en la que el sistema inmune produce anticuerpos que atacan componentes lipídicos de las células y tejidos, se puede desarrollar una especificidad de anticuerpo dirigida contra el factor II, también conocido como protrombina. Este tipo de anticuerpos acelera la eliminación del factor II en el cuerpo, lo que puede dar lugar a una disminución significativa de los niveles de protrombina en sangre, conocida como hipoprotrombinemia. Esta deficiencia de protrombina aumenta el riesgo de hemorragias graves, ya que la protrombina es esencial en la cascada de coagulación para la formación de trombina, que es crucial para la conversión de fibrinógeno en fibrina, el componente fundamental del coágulo.
Los estudios de mezcla, que consisten en combinar el plasma del paciente con plasma normal para observar la corrección de la coagulación, pueden o no revelar la presencia de un inhibidor, ya que los anticuerpos contra el factor II generalmente se unen a una porción no enzimáticamente activa de la molécula de protrombina. Esto acelera su eliminación del cuerpo, pero no impide la interacción del factor II con otros componentes de la coagulación. Característicamente, la prolongación del tiempo de protrombina (PT) es evidente y los niveles de factor II se encuentran bajos.
El tratamiento para este trastorno adquirido incluye la administración de plasma fresco congelado (FFP), que proporciona factor II y otros factores de coagulación para tratar el sangrado. Además, se requieren terapias inmunosupresoras para reducir la producción de los anticuerpos que atacan la protrombina y mejorar la respuesta del sistema inmunológico.
Anticuerpos adquiridos contra el factor V
El factor V es una proteína esencial en la coagulación que actúa como un cofactor para la activación de la protrombina a trombina. En algunos casos, los productos que contienen factor V de origen bovino, como el trombina tópica o el pegamento de fibrina (que se utiliza frecuentemente en procedimientos quirúrgicos), pueden inducir la formación de anticuerpos anti-factor V. Estos anticuerpos no solo atacan el factor V bovino, sino que también reaccionan con el factor V humano, lo que provoca una inhibición de su actividad y una posible deficiencia funcional.
Las manifestaciones clínicas de esta condición pueden variar desde un aumento en el tiempo de protrombina (PT) en pacientes asintomáticos hasta episodios graves de sangrado. Los estudios de mezcla en este caso suelen revelar la presencia de un inhibidor, y los niveles de actividad del factor V se encuentran reducidos. La severidad de los síntomas depende de la cantidad de anticuerpos presentes y de la cantidad de factor V funcional disponible en el organismo.
En situaciones de hemorragias graves o potencialmente mortales, el tratamiento consiste en la administración de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o transfusiones de plaquetas, que pueden ayudar a neutralizar los efectos de los anticuerpos y restaurar la hemostasia. En algunos casos, se puede considerar la inmunosupresión, similar al tratamiento de los inhibidores adquiridos contra el factor VIII, con el objetivo de reducir la producción de anticuerpos.
Anticuerpos adquiridos contra factor VIII
La hemofilia adquirida tipo A, debida a la presencia de inhibidores del factor VIII, constituye el trastorno hemorrágico adquirido más común relacionado con un factor específico de la coagulación. En este trastorno, el sistema inmunológico produce anticuerpos dirigidos contra el factor VIII, lo que interfiere con su función en la cascada de coagulación. Estos anticuerpos pueden desarrollarse de forma espontánea en adultos que no tienen antecedentes previos de hemofilia, lo que distingue a esta condición de la hemofilia A congénita, que es hereditaria. Aunque cualquier adulto puede verse afectado, aquellos con mayor riesgo son los pacientes de edad avanzada, aquellos que padecen enfermedades malignas de tipo linfoproliferativo o enfermedades autoinmunes, así como mujeres en el postparto o personas que han pasado por intervenciones quirúrgicas.
La manifestación clínica de la hemofilia adquirida tipo A debe considerarse una emergencia médica debido a la gravedad de los síntomas. En lugar de las hemartrosis (sangrados articulares) que son características de la hemofilia A congénita, los pacientes con esta forma adquirida presentan hematomas extensos en los tejidos blandos, equimosis y sangrados en las mucosas. Estos signos de sangrado son típicos y se deben a la inhibición de la actividad del factor VIII en el cuerpo, lo que dificulta la formación de coágulos y provoca sangrados en lugares donde normalmente no ocurrirían.
En los análisis de laboratorio, el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se encuentra típicamente prolongado debido a la alteración en la coagulación. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con deficiencias congénitas de factor VIII, este tiempo no se corrige al mezclar la muestra del paciente con plasma normal, lo que sugiere la presencia de un inhibidor. La actividad del factor VIII es baja, y la prueba de Bethesda, que mide la cantidad de inhibidor presente en la sangre del paciente, revela el título de los anticuerpos. Si el título del inhibidor es bajo (menos de 5 unidades Bethesda), se pueden superar los efectos del inhibidor con infusiones de dosis altas de concentrados de factor VIII. Sin embargo, si el título del inhibidor es alto (más de 5 unidades Bethesda), el tratamiento requiere enfoques más complejos, como infusiones sucesivas de concentrados activados del complejo protrombínico, factor VII activado recombinante humano o factor VIII porcino recombinante.
Además de estos tratamientos para restaurar la hemostasia, se debe instaurar un tratamiento inmunosupresor para eliminar el autoanticuerpo que está atacando el factor VIII. El tratamiento inmunosupresor incluye el uso de corticosteroides, que se pueden administrar con o sin otros fármacos inmunosupresores, como ciclofosfamida oral o rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra las células B que producen anticuerpos. En casos refractarios, cuando los inhibidores no se controlan adecuadamente con los tratamientos convencionales, también se puede considerar el uso de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y plasmapheresis para eliminar los anticuerpos circulantes.
Una característica única de la hemofilia adquirida tipo A es que la relación entre los niveles de actividad del factor VIII y la severidad del sangrado no es tan predecible como en la hemofilia congénita. En los pacientes con hemofilia adquirida, los sangrados pueden ser graves incluso si los niveles de factor VIII no están extremadamente bajos, ya que la presencia del inhibidor puede causar una disfunción en la coagulación independientemente de la cantidad absoluta de factor VIII disponible. Por lo tanto, los clínicos deben estar alerta a cualquier elevación del aPTT que sugiera la presencia de un inhibidor, y la evaluación de los pacientes debe ser más cuidadosa.
Es fundamental que los pacientes con hemofilia adquirida tipo A sean derivados de manera inmediata a un hematólogo especializado, ya que el manejo adecuado de esta condición requiere un enfoque multidisciplinario, que abarca tanto el tratamiento del sangrado como el control de la respuesta inmunitaria subyacente. El diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado son cruciales para evitar complicaciones graves y mejorar el pronóstico de los pacientes afectados.
Deficiencia de vitamina k
La deficiencia de vitamina K puede ocurrir por diversas razones, entre las cuales se incluyen una ingesta dietética insuficiente de esta vitamina, la malabsorción intestinal o la disminución de su producción por parte de las bacterias intestinales. La deficiencia dietética de vitamina K es comúnmente causada por una ingesta insuficiente de alimentos ricos en esta vitamina, como las verduras de hojas verdes, la soya y otros alimentos. La malabsorción intestinal puede ser consecuencia de enfermedades gastrointestinales o tratamientos médicos que afectan la absorción de nutrientes, como la quimioterapia o el uso prolongado de antibióticos de amplio espectro. Estos tratamientos alteran la microbiota intestinal, lo que reduce la producción de vitamina K por las bacterias intestinales.
La vitamina K es esencial para la función normal de la enzima vitamina K epóxido reductasa, que juega un papel crucial en la modificación postraduccional de los factores de coagulación II, VII, IX y X. Este proceso de modificación, conocido como gamma-carboxilación, es necesario para que estos factores de coagulación sean funcionales. Sin una cantidad adecuada de vitamina K, la capacidad de estos factores de participar en la coagulación se ve reducida, lo que lleva a un aumento del riesgo de sangrado.
En casos de deficiencia leve a moderada de vitamina K, los pacientes suelen presentar un tiempo de protrombina (PT) prolongado, que se corrige al mezclar el plasma del paciente con plasma normal, ya que la deficiencia es específica de los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X). Si la deficiencia es más grave, también puede observarse un alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), ya que los factores IX y X, que también dependen de la vitamina K, son esenciales para la vía intrínseca de la coagulación. Además, los niveles de actividad de los factores de coagulación II, VII, IX y X se encuentran bajos en los análisis de sangre. Es importante señalar que una disminución concomitante de la actividad del factor V no es indicativa de una deficiencia aislada de vitamina K, ya que la baja actividad de factor V puede reflejar un defecto subyacente en la función sintética hepática.
Los pacientes hospitalizados que reciben antibióticos de amplio espectro y tienen una ingesta oral insuficiente o nula están particularmente en riesgo de desarrollar deficiencia de vitamina K. En estos casos, la alteración en la microbiota intestinal, junto con una dieta deficiente en vitamina K, contribuye a la disminución de la vitamina disponible para la coagulación, lo que aumenta la probabilidad de sangrados.
El tratamiento de la deficiencia de vitamina K se realiza mediante la administración de vitamina K1 (fitonadiona), la cual se puede administrar por vía intravenosa u oral. La vía subcutánea no se recomienda debido a la absorción errática que puede presentar. El tratamiento oral generalmente consiste en una dosis de 5 a 10 mg por día, y la absorción de vitamina K por esta vía es habitualmente excelente. Tras la administración, se espera una mejora parcial en el tiempo de protrombina dentro de las 18 a 24 horas, lo que indica una corrección del déficit de vitamina K. En situaciones en las que se requiere una corrección más rápida del tiempo de protrombina, la administración intravenosa de vitamina K1 (en dosis de 2 a 10 mg) puede ser más eficaz, ya que permite una normalización más rápida de los tiempos de coagulación. Debido a que las reacciones adversas graves son poco frecuentes, la administración intravenosa debe realizarse lentamente (por ejemplo, durante un período de 30 minutos) y con monitoreo constante para evitar posibles complicaciones.
Coagulopatía de la enfermedad hepática
La coagulopatía asociada a enfermedades hepáticas, como la cirrosis o cualquier otra causa que altere la función hepática, es un trastorno en el que la capacidad del hígado para sintetizar factores de coagulación se ve comprometida. Este fenómeno ocurre debido a la incapacidad del hígado para producir adecuadamente las proteínas necesarias para la coagulación sanguínea, entre ellas los factores II, V, VII, IX, X y fibrinógeno. Estos factores son esenciales para la formación de coágulos que detienen el sangrado, y su deficiencia conduce a una mayor predisposición a hemorragias.
A pesar de la disminución de estos factores de coagulación, los niveles de factor VIII pueden no seguir la misma tendencia, ya que este factor, aunque también está relacionado con la coagulación, se produce en su mayoría en las células endoteliales, que no se ven afectadas por las disfunciones hepáticas de manera tan directa. Esto puede dar lugar a niveles elevados de factor VIII, lo que no es común en otros tipos de coagulopatías asociadas a deficiencias de los factores plasmáticos.
En cuanto a los estudios de laboratorio, el tiempo de protrombina (PT) generalmente se encuentra prolongado debido a la insuficiente producción de los factores dependientes de vitamina K, lo que refleja el impacto de la disfunción hepática sobre la coagulación. En casos avanzados de enfermedad hepática, el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) también puede verse prolongado. Sin embargo, si el PT se corrige al mezclar el plasma del paciente con plasma normal, esto indica que la causa subyacente de la coagulopatía es una deficiencia de factores producidos en el hígado y no un inhibidor circulante.
Cuando el nivel de factor V es normal, pero hay deficiencia de los factores II, VII, IX y X, esto puede sugerir más bien una deficiencia de vitamina K en lugar de una disfunción hepática. Es importante destacar que la deficiencia cualitativa y cuantitativa del fibrinógeno es común entre los pacientes con enfermedad hepática avanzada, lo que se refleja en la prolongación del PT, el tiempo de trombina y el tiempo de reptilasa. Estos cambios en los tiempos de coagulación se deben a la incapacidad del hígado para producir fibrinógeno en cantidades adecuadas.
El tratamiento de la coagulopatía asociada a enfermedades hepáticas generalmente no es necesario, a menos que se presente hemorragia activa. En estos casos, la infusión de plasma fresco congelado (FFP) puede ser considerada si el PT y el aPTT están prolongados y hay sangrado en curso. Sin embargo, la efectividad de esta intervención es temporal y existe el riesgo de sobrecarga de volumen, lo que puede limitar su uso. En pacientes con hemorragia y un nivel de fibrinógeno consistentemente inferior a 80-100 mg/dL, el tratamiento con crioprecipitados es la opción preferida para restaurar los niveles de fibrinógeno y controlar el sangrado.
El trasplante hepático, cuando es posible, resuelve el problema subyacente, ya que el nuevo hígado es capaz de producir los factores de coagulación en niveles normales, lo que corrige la coagulopatía. Sin embargo, el uso de factor VII activado recombinante humano en pacientes con hemorragias por várices es un tema controvertido. Aunque algunos subgrupos de pacientes pueden beneficiarse de este tratamiento, en general, se necesita más evidencia para determinar su efectividad en este contexto específico.
Anticoagulantes lúpicos
Los anticoagulantes lúpicos son un tipo de anticuerpo que interfiere con las interacciones entre la cascada de coagulación y la superficie fosfolipídica en la que estos factores de coagulación actúan, lo que provoca una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) en los análisis de laboratorio. Sin embargo, a pesar de este alargamiento del aPTT, los anticoagulantes lúpicos no inducen sangrado, sino que, por el contrario, están asociados con un mayor riesgo de trombosis. Esta paradoja, en la que un trastorno que prolonga un marcador de coagulación está relacionado con la formación de coágulos en lugar de con el sangrado, es característica de este fenómeno.
El término «anticoagulante lúpico» se originó debido a su identificación inicial en pacientes con lupus eritematoso sistémico, una enfermedad autoinmune. Sin embargo, estos anticuerpos no son exclusivos de esta enfermedad, ya que también se encuentran con mayor frecuencia en individuos que padecen infecciones, inflamaciones o malignidades, así como en personas asintomáticas de la población general. Este hallazgo indica que la presencia de anticoagulantes lúpicos no es exclusiva de las enfermedades autoinmunes y puede ocurrir en diversos contextos clínicos.
En los análisis de coagulación, el aPTT se observa prolongado debido a la interferencia del anticoagulante lúpico con los factores de la cascada de coagulación, específicamente con las interacciones entre estos factores y las superficies fosfolipídicas necesarias para su acción. Sin embargo, este alargamiento del aPTT no se corrige completamente al mezclar la muestra del paciente con plasma normal, un hallazgo distintivo de los anticoagulantes lúpicos. Por el contrario, el aPTT tiende a normalizarse cuando se agrega un exceso de fosfolípidos, lo que resalta la importancia de estas superficies en la activación de la coagulación.
Para confirmar la presencia de un anticoagulante lúpico, se utilizan pruebas especializadas. Entre estas, la prueba de neutralización de fosfolípidos en fase hexagonal, el tiempo de veneno diluido de víbora de Russell (un veneno que interactúa específicamente con la cascada de coagulación) y las pruebas de neutralización de plaquetas son comúnmente empleadas para diagnosticar este trastorno. Estas pruebas proporcionan una evaluación más específica de la presencia de anticuerpos que interfieren con la coagulación, lo que permite un diagnóstico más certero de la condición.
En casos raros, los anticuerpos anticoagulantes lúpicos también pueden interferir con la actividad del factor II, lo que introduce un pequeño subgrupo de pacientes con este trastorno que pueden estar en riesgo de sangrado, a pesar de que la mayoría de los individuos con anticuerpos lúpicos están más predispuestos a desarrollar eventos trombóticos que hemorrágicos. Este riesgo de sangrado se debe a una disfunción adicional de la coagulación que puede ocurrir en estos casos particulares, pero sigue siendo una complicación poco frecuente.
Ingestión de Warfarina
La warfarina es un anticoagulante oral ampliamente utilizado en la prevención y tratamiento de trastornos trombóticos, como la trombosis venosa profunda y la fibrilación auricular. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la vitamina K epóxido reductasa, una enzima esencial para la regeneración de la forma activa de la vitamina K. La vitamina K es crucial para la síntesis de los factores de coagulación dependientes de esta vitamina, específicamente los factores II (protrombina), VII, IX y X. La inhibición de esta enzima reduce la disponibilidad de vitamina K activa, lo que interfiere en la carboxilación postraduccional de estos factores de coagulación, dejándolos en una forma inactiva.
Esto provoca un descenso en la capacidad del organismo para formar coágulos, aumentando el riesgo de sangrado. Los efectos anticoagulantes de la warfarina se miden utilizando el tiempo de protrombina, que se ajusta con la dosis del medicamento. El ajuste de la dosis de warfarina puede ser complicado debido a su estrecho margen terapéutico, lo que significa que pequeñas variaciones en la dosis pueden tener grandes efectos sobre la coagulación. Además, la warfarina tiene muchas interacciones con otros fármacos, alimentos y condiciones de salud, lo que requiere un monitoreo constante para evitar tanto la sobredosificación, que puede llevar a hemorragias, como la subdosificación, que aumenta el riesgo de trombosis.
El tratamiento con warfarina puede causar efectos adversos significativos, incluyendo hemorragias internas o externas. En caso de sobredosis o sangrados, el tratamiento de reversión incluye la administración de vitamina K, plasma fresco congelado o concentrados de complejo protrombínico, dependiendo de la gravedad del sangrado.
Coagulación Intravascular Diseminada (CIVD)
La coagulación intravascular diseminada (CIVD) es un trastorno hemorrágico grave y complejo que resulta de la activación incontrolada de la cascada de coagulación. Este proceso produce una formación excesiva de microtrombos en la circulación, que a su vez provoca una serie de complicaciones clínicas, incluyendo obstrucción de pequeños vasos sanguíneos, hemorragias y disfunción multiorgánica. A pesar de la activación generalizada de la coagulación, los pacientes con CIVD suelen presentar un consumo de factores de coagulación y plaquetas, lo que termina en un estado de deficiencia de estos componentes sanguíneos.
La CIVD puede ser desencadenada por diversas condiciones subyacentes, como infecciones graves (sepsis), traumatismos severos, complicaciones obstétricas (como el desprendimiento prematuro de placenta o la embolia de líquido amniótico), malignidades o trastornos autoinmunes. La respuesta del sistema de coagulación es desmesurada, lo que lleva a la formación de trombos en los vasos más pequeños del cuerpo, además de un consumo masivo de factores de coagulación, lo que aumenta el riesgo de hemorragias.
Los signos clínicos de la CIVD incluyen sangrados espontáneos, petequias, equimosis, sangrados en sitios quirúrgicos o venosos, y alteración de la función orgánica debido a la obstrucción de microvasculaturas. Los análisis de laboratorio muestran una prolongación del tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y la disminución de plaquetas y fibrinógeno. El tratamiento de la CIVD se centra en abordar la causa subyacente del trastorno y, en algunos casos, en la reposición de factores de coagulación, plaquetas y fibrinógeno. La administración de plasma fresco congelado, crioprecipitado o plaquetas puede ser necesaria, y en casos de sangrados graves, el uso de anticoagulantes o trombolíticos debe ser manejado con precaución.
Uso de Heparina, Fondaparinux y Anticoagulantes Orales de Acción Directa
La heparina es un anticoagulante parenteral que se utiliza principalmente en situaciones hospitalarias, especialmente en el tratamiento de la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar y la prevención de la formación de coágulos durante ciertos procedimientos quirúrgicos. Su mecanismo de acción se basa en la activación de la antitrombina III, un inhibidor natural de la coagulación que, al unirse a la heparina, potencia su efecto y permite la inhibición de varios factores de coagulación, en particular la trombina (factor IIa) y el factor Xa. La heparina se administra generalmente por vía intravenosa o subcutánea, y su efecto anticoagulante es monitoreado con el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT).
Por otro lado, el fondaparinux es un anticoagulante sintético que, a diferencia de la heparina, tiene una estructura más pequeña y actúa específicamente inhibiendo el factor Xa, sin interferir directamente con la trombina. Fondaparinux se utiliza para tratar la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, y su efecto anticoagulante no requiere monitoreo frecuente de los parámetros de coagulación, lo que lo convierte en una opción conveniente en muchos casos. Se administra por vía subcutánea y es considerado como un medicamento de segunda línea cuando no se dispone de heparina.
Los anticoagulantes orales de acción directa, como el rivaroxabán, apixabán, edoxabán y dabigatrán, son alternativas más recientes a los anticoagulantes tradicionales como la warfarina. Estos medicamentos son inhibidores específicos de los factores Xa (rivaroxabán, apixabán, edoxabán) o de la trombina (dabigatrán), y su principal ventaja sobre los anticoagulantes tradicionales es que no requieren monitoreo regular de los parámetros de coagulación. Estos fármacos se utilizan principalmente para la prevención y tratamiento de la fibrilación auricular, la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Aunque no requieren un monitoreo frecuente, el manejo de la anticoagulación con estos agentes debe ser cuidadosamente evaluado, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ya que su eliminación depende en gran medida de la función renal.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Gibson CJ et al. Clinical problem-solving. A bruising loss. N Engl J Med. 2016;375:76. [PMID: 27406351]
- Thomas VM et al. Off-label use of emicizumab in persons with acquired haemophilia A and von Willebrand disease: a scoping review of the literature. Haemophilia. 2022;28:4. [PMID: 34820989]
- Saner FH et al. Assessment and management of coagulopathy in critically-ill patients with liver failure. Curr Opin Crit Care. 2019;25:179. [PMID: 30855324]
- Roberts LN. How to manage hemostasis in patients with liver disease during interventions. Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023:274. [PMID: 38066857]
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