La hemoglobinuria nocturna paroxística (HNHP) es un trastorno raro y adquirido que afecta a las células madre hematopoyéticas clonales, lo que provoca una sensibilidad anormal de la membrana de los glóbulos rojos a la lisis mediada por el complemento. Esta condición es el resultado de una mutación en una de las células madre hematopoyéticas que genera una población de glóbulos rojos defectuosos, cuya membrana no está completamente protegida contra la acción del sistema inmunológico, específicamente el sistema del complemento. El complemento es un conjunto de proteínas plasmáticas que, en condiciones normales, ayudan a defender al cuerpo contra infecciones al atacar y destruir células extrañas. Sin embargo, en los pacientes con HNHP, los glóbulos rojos son susceptibles a ser destruidos por este sistema, un fenómeno conocido como lisis hemática.
La lisis de los glóbulos rojos en la HNHP libera hemoglobina libre en el torrente sanguíneo. La hemoglobina libre tiene la capacidad de unirse al óxido nítrico, una molécula que juega un papel crucial en la regulación de la dilatación de los vasos sanguíneos. La unión de la hemoglobina al óxido nítrico disminuye la disponibilidad de este importante vasodilatador, lo que puede tener diversas consecuencias patológicas. Entre los efectos más comunes de esta interacción se encuentran los espasmos esofágicos, que son contracciones involuntarias de los músculos del esófago que pueden causar dolor torácico y dificultades para tragar. Además, la falta de óxido nítrico también contribuye a disfunción eréctil masculina, ya que el óxido nítrico es fundamental para la relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos del pene durante la erección.
Otra complicación grave asociada con la hemoglobina libre en la sangre es el daño renal. La hemoglobina liberada puede ser tóxica para los riñones, ya que se filtra a través de los glomérulos renales y, cuando no se maneja adecuadamente, puede generar daño directo a los túbulos renales. Este daño renal puede progresar con el tiempo, conduciendo a insuficiencia renal crónica en algunos casos. Además, los pacientes con HNHP están en un riesgo aumentado de trombosis, que es la formación anormal de coágulos sanguíneos dentro de los vasos. La hemoglobina libre también puede activar de manera inapropiada el sistema de coagulación, promoviendo la formación de coágulos en lugares donde no son necesarios, lo que aumenta significativamente el riesgo de trombosis venosa o arterial. Este riesgo de trombosis es una de las complicaciones más graves de la HNHP y es la principal causa de muerte en los pacientes afectados.
En cuanto al pronóstico, los pacientes con HNHP tienen una supervivencia reducida, principalmente debido a las complicaciones asociadas con la trombosis. Los coágulos pueden formarse en vasos sanguíneos cruciales, como los que irrigan el cerebro, los pulmones o el abdomen, y pueden llevar a eventos de trombosis grave como embolias pulmonares, accidentes cerebrovasculares o trombosis hepática, condiciones que ponen en riesgo la vida del paciente. Además de la trombosis, la hemólisis crónica y el daño renal progresivo también pueden contribuir a la disminución de la calidad de vida y a un mayor riesgo de muerte.
Manifestaciones clínicas
De manera clásica, los pacientes con hemoglobinuria nocturna paroxística (HNHP) suelen reportar episodios de hemoglobina en la orina, lo que resulta en una orina de color rojo-marrón. Este hallazgo se observa con mayor frecuencia en la orina de la primera micción de la mañana, debido a que durante la noche, mientras el paciente duerme, ocurre una caída en el pH sanguíneo asociada con la hipoventilación (respiración superficial o disminuida). Este descenso en el pH favorece la lisis de los glóbulos rojos, lo que da lugar a la liberación de hemoglobina libre en el torrente sanguíneo y, posteriormente, a la filtración de esta hemoglobina a través de los riñones, lo que provoca la hemoglobina en la orina.
Además de la hemólisis y la anemia, los pacientes con HNHP tienen un riesgo elevado de trombosis, una complicación clave de la enfermedad. La trombosis en estos pacientes suele afectar principalmente las venas mesentéricas y hepáticas, las cuales irrigan el tracto gastrointestinal y el hígado, respectivamente. Estas trombosis pueden generar síntomas graves, como dolor abdominal agudo y fallo hepático. También se observa trombosis en las venas del sistema nervioso central, particularmente en la vena sagital, lo que puede llevar a accidentes cerebrovasculares o a hemorragias cerebrales. Otro sitio común de trombosis en estos pacientes son los vasos sanguíneos de la piel, donde la formación de coágulos puede dar lugar a nódulos dolorosos en la piel.
El HNHP es un trastorno que se origina a nivel de las células madre hematopoyéticas, por lo que la enfermedad puede aparecer de manera de novo (sin una causa previa identificable) o desarrollarse en el contexto de otras enfermedades hematológicas, como la anemia aplásica o la mielodisplasia. La progresión de HNHP en estos contextos puede ser preocupante, ya que hay una posibilidad de que evolucione a leucemia mieloide aguda (leucemia mieloide aguda), una forma de cáncer sanguíneo agresivo y de mal pronóstico.
Es frecuente que los pacientes con anemia aplásica idiopática presenten una pequeña población clonal de PNH (menos del 2%) detectable en el análisis de sangre o de médula ósea. Sin embargo, esto no debe considerarse como PNH verdadero a menos que se den otros hallazgos clínicos y de laboratorio, como reticulocitosis (aumento de los reticulocitos en sangre, lo que indica un intento de la médula ósea de producir más glóbulos rojos) o trombosis. La presencia de una pequeña clonación de PNH en el contexto de anemia aplásica no implica necesariamente que el paciente tenga hemoglobinuria nocturna paroxística de manera completa, ya que la enfermedad real se caracteriza por una manifestación clínica más extensa de hemólisis, trombosis y otros síntomas característicos.
Exámenes complementarios
La anemia en la hemoglobinuria nocturna paroxística (HNHP) puede variar en términos de gravedad y frecuencia, lo que significa que la reticulocitosis (aumento de los reticulocitos, que son glóbulos rojos inmaduros) puede o no estar presente en un momento dado. Esto se debe a que la médula ósea, en su intento de compensar la destrucción de glóbulos rojos, puede aumentar la producción de células sanguíneas, pero la magnitud de esta respuesta depende de la gravedad de la hemólisis.
Las alteraciones observadas en el frotis de sangre no son diagnósticas por sí solas, aunque pueden incluir macro-ovalocitos (glóbulos rojos de forma ovalada y aumentada de tamaño) y policromasia (presencia de glóbulos rojos inmaduros con diferentes colores, lo que indica actividad en la médula ósea). Sin embargo, dado que la hemólisis en la HNHP es principalmente intravascular (ocurre dentro de los vasos sanguíneos), la hemosiderina en la orina es una prueba útil para confirmar la presencia de hemólisis intravascular. La hemosiderina es un depósito de hierro que resulta de la descomposición de la hemoglobina y que se puede detectar en las células renales exfoliadas o en la orina cuando los glóbulos rojos se destruyen dentro de los vasos sanguíneos.
Una característica clave en la HNHP es la elevación significativa de los niveles de lactato deshidrogenasa (LD), una enzima que se libera cuando las células sanguíneas se destruyen. La LD se encuentra marcadamente elevada en este trastorno debido a la destrucción continua de glóbulos rojos. Además, la deficiencia de hierro es común en los pacientes con HNHP debido a la pérdida crónica de hierro a través de la hemoglobina libre que se excreta en la orina (hemoglobina en la orina). Esta pérdida crónica de hierro puede llevar a un déficit de hierro y, eventualmente, a anemia ferropriva (anemia por falta de hierro).
El conteo de leucocitos (glóbulos blancos) y el conteo de plaquetas pueden estar disminuidos en los pacientes con HNHP, especialmente cuando la enfermedad se presenta en el contexto de anemia aplásica. En la anemia aplásica, las células madre hematopoyéticas no producen suficientes células sanguíneas, lo que conduce a una pancitopenia (disminución de todas las líneas celulares sanguíneas), y la disminución de los leucocitos y plaquetas es un hallazgo frecuente.
La mejor prueba de cribado para la HNHP es la citometría de flujo de los glóbulos rojos, granulocitos y monocitos en la sangre. Esta prueba permite detectar la deficiencia de dos proteínas importantes en la membrana de los glóbulos rojos, CD55 y CD59, que son responsables de proteger a las células sanguíneas de la activación del sistema del complemento. En los pacientes con HNHP, los glóbulos rojos carecen de estas proteínas, lo que los hace vulnerables a la lisis mediada por el complemento. Sin embargo, la proporción de glóbulos rojos deficientes en CD55 y CD59 puede ser baja en comparación con los granulocitos y monocitos debido a la continua destrucción de los glóbulos rojos afectados. Para mejorar la sensibilidad del diagnóstico, la prueba FLAER (fluoresceína marcada con proaerolysina) por citometría de flujo es más sensible que la prueba convencional.
En cuanto a la morfología de la médula ósea, esta puede ser variable y mostrar diferentes patrones. En algunos casos, puede haber hipoplasia generalizada, lo que indica una producción insuficiente de células sanguíneas, mientras que en otros, puede haber hiperplasia eritroide, que refleja un intento compensatorio de la médula ósea para producir más glóbulos rojos debido a la hemólisis. En algunos casos, puede haber una combinación de ambos patrones. El cariotipo de la médula ósea también puede ser normal, aunque en algunos pacientes se puede observar una anomalía clonal en las células madre hematopoyéticas, lo que podría sugerir una evolución hacia una enfermedad más grave, como la leucemia mieloide aguda, especialmente en los casos que evolucionan de manera secundaria a enfermedades hematológicas como la anemia aplásica o la mielodisplasia.
Tratamiento
Muchos pacientes con hemoglobinuria nocturna paroxística (HNHP) tienen una forma leve de la enfermedad, que no requiere intervención médica activa, ya que los síntomas pueden ser controlados de manera conservadora. Sin embargo, en los casos graves, especialmente aquellos que se desarrollan en el contexto de mielodisplasia o anemia aplásica, el tratamiento más efectivo podría ser el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, lo cual puede ser curativo al reemplazar las células madre defectuosas por células madre sanas provenientes de un donante compatible. Este tipo de trasplante se considera la única opción curativa a largo plazo para los pacientes con PNH grave y, en algunos casos, es necesario para aquellos que no responden a otros tratamientos.
En los pacientes con hemólisis severa (que generalmente requieren transfusiones de glóbulos rojos), trombosis, o ambos, el tratamiento con bloqueadores del complemento es esencial para evitar la progresión de la enfermedad y reducir las complicaciones. El bloqueador más comúnmente utilizado es el eculizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la proteína C5 del sistema del complemento. El eculizumab se administra por vía intravenosa cada dos semanas y funciona impidiendo la corte de C5, lo que evita la formación del complejo de ataque de membrana (MAC, por sus siglas en inglés), el cual es responsable de la destrucción de los glóbulos rojos en la PNH. Al bloquear esta vía, el eculizumab ayuda a reducir la hemólisis, disminuye la necesidad de transfusiones de sangre, mejora la fatiga y reduce el riesgo de trombosis, lo que contribuye a mejorar la calidad de vida de los pacientes.
No obstante, eculizumab aumenta el riesgo de infecciones graves, especialmente aquellas causadas por Neisseria meningitidis, debido a la inhibición del complemento, lo que debilita la defensa contra este patógeno. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes que reciban eculizumab se sometan a vacunación meningocócica (que debe incluir las vacunas para los serogrupos ACWY) y reciban profilaxis antibiótica con penicilina oral o un antibiótico equivalente para reducir el riesgo de infecciones meningocócicas.
Una alternativa a eculizumab es el ravulizumab, que es una versión de acción más prolongada del eculizumab. Este medicamento se administra cada ocho semanas en lugar de cada dos, lo que mejora la comodidad del paciente al reducir la frecuencia de las infusiones. Además, el ravulizumab ha demostrado una menor cantidad de episodios de hemólisis de rebote (es decir, hemólisis que ocurre entre las infusiones) en comparación con eculizumab, lo que puede ofrecer una ventaja en términos de control de la enfermedad y calidad de vida a largo plazo.
Otro enfoque terapéutico es el uso de un inhibidor de C3, como el pegcetacoplan. Este fármaco actúa sobre una etapa más temprana del sistema del complemento, bloqueando tanto la hemólisis intravascular (dentro de los vasos sanguíneos) como la hemólisis extravascular (fuera de los vasos, en el bazo y el hígado), lo que puede ser más eficaz para prevenir la destrucción de los glóbulos rojos. Se ha observado que el tratamiento con pegcetacoplan puede aumentar los niveles de hemoglobina más que el bloqueo de C5 (como ocurre con eculizumab), lo que podría ser especialmente útil en pacientes con hemólisis crónica grave y deficiencia de hierro.
Por último, el reemplazo de hierro es una medida importante cuando los pacientes con HNHP presentan deficiencia de hierro debido a la pérdida crónica de hierro a través de la hemoglobina liberada en la orina. La reposicion de hierro puede mejorar la anemia, sin embargo, este tratamiento puede provocar un aumento temporal en la hemólisis, ya que la reposición de hierro puede estimular la producción de glóbulos rojos, lo que a su vez puede desencadenar un incremento en la destrucción de los glóbulos rojos existentes.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2021;137:1304. [PMID: 33512400]
- Hillmen P, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New England Journal of Medicine. 2021;384:1028. [PMID: 33730455]
- Szlendak U, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: advances in the understanding of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Polish Archives of Internal Medicine. 2022;132:16271. [PMID: 35699625]
Originally posted on 16 de noviembre de 2024 @ 12:55 AM
