La Terapia de Reemplazo de Estrógenos (ERT, por sus siglas en inglés) administrada por vía oral aumenta el riesgo de eventos trombóticos arteriales y venosos de manera dependiente de la dosis, aunque el riesgo absoluto es pequeño. Las mujeres que reciben una terapia hormonal sustitutiva oral combinada convencional a largo plazo presentan un mayor riesgo de trombosis venosa profunda (TVP). Además, el estrógeno oral también incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.
El riesgo asociado con el uso de estrógeno oral es particularmente elevado en mujeres mayores y en aquellas con mayor propensión a sufrir accidentes cerebrovasculares, tales como las que son fumadoras actuales o las que padecen hipertensión, fibrilación auricular o que han tenido previamente un evento tromboembólico. El uso prolongado de estrógenos conjugados orales en mujeres mayores de 65 años se ha vinculado con un rendimiento cognitivo más deficiente, posiblemente debido a pequeños accidentes cerebrovasculares que pasan desapercibidos, pero que pueden tener un impacto negativo en las funciones cognitivas. En este sentido, la administración transdérmica o vaginal de estrógenos evita este riesgo asociado al uso oral.
En cuanto a la incontinencia urinaria por esfuerzo, se ha observado que el reemplazo oral de estrógenos en dosis convencionales aumenta la prevalencia de este trastorno, mientras que el estrógeno vaginal tópico podría tener un efecto beneficioso en la mejora de esta condición. Por otro lado, el reemplazo de estrógenos puede inducir mastalgia (dolor en los senos), un síntoma que típicamente responde a una reducción de la dosis.
Es importante señalar que las dosis convencionales de ERT conllevan riesgos mayores que las dosis más bajas. Los riesgos asociados a la ERT también varían dependiendo de si el estrógeno se administra solo (ERT sin oposición) o junto con un progestágeno (ERT combinada).
Los riesgos asociados al reemplazo de estrógenos sin progestina (ERT sin oposición) han sido objeto de un debate considerable, ya que los estudios han mostrado resultados diversos en cuanto a los efectos sobre el riesgo de cáncer de mama, hiperplasia endometrial, sangrados uterinos disfuncionales, accidente cerebrovascular y otros efectos adversos.
Cuando se administra una dosis baja de estrógeno sin progestina, se espera que las mujeres tengan un menor riesgo a largo plazo de cáncer de mama en comparación con aquellas que reciben dosis altas de estrógenos. Sin embargo, la administración de estrógenos sin progestina en dosis convencionales (0.625–1.25 mg diarios) está asociada con un aumento en el riesgo de hiperplasia endometrial y sangrado uterino disfuncional, lo que a menudo lleva a las pacientes a interrumpir el tratamiento. En estos casos, el sangrado disfuncional recurrente requiere de una evaluación ginecológica completa, que podría incluir una biopsia endometrial para descartar complicaciones mayores.
La preocupación por el aumento del riesgo de carcinoma endometrial asociado al uso de estrógenos sin progestina ha sido considerable, dado que el estrógeno actúa sobre el endometrio estimulando su crecimiento, lo que podría predisponer a la formación de cáncer. Sin embargo, una revisión de la Cochrane Database, que analizó 30 ensayos clínicos aleatorizados, no encontró un aumento significativo en el riesgo de carcinoma endometrial en mujeres que usaban estrógenos sin progestina. En consecuencia, parece que el reemplazo de estrógenos sin progestina en dosis bajas no aumenta significativamente el riesgo de cáncer endometrial.
Por otro lado, el uso de estrógenos orales sin progestina en dosis convencionales también incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular. En las mujeres que tomaban estrógeno oral sin oposición, el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular era aproximadamente de 44 eventos por cada 10,000 años-persona, en comparación con 32 eventos por cada 10,000 años-persona en mujeres que recibían un placebo. Sin embargo, la administración transdérmica o transvaginal de estrógenos no parece aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular, lo que sugiere que la vía de administración influye significativamente en los riesgos asociados.
En cuanto a los efectos sobre los lípidos, el estrógeno oral puede inducir hipertrigliceridemia, especialmente en mujeres que ya padecen hiperlipidemia, lo que puede, en casos raros, conducir a pancreatitis. Asimismo, la terapia de estrógenos postmenopáusicos también incrementa ligeramente el riesgo de cálculos biliares y colecistitis, complicaciones que pueden ser minimizadas o evitadas mediante el uso de estrógenos transdérmicos o vaginales, que tienen un impacto menos pronunciado sobre la función hepática y los lípidos sanguíneos.
El reemplazo de estrógenos con progestina (ERT combinada) en dosis convencionales orales a largo plazo conlleva varios riesgos y efectos secundarios que deben ser considerados cuidadosamente en la práctica clínica. Una de las principales preocupaciones es el aumento de la densidad mamaria, lo que puede dificultar la interpretación de las mamografías, ya que un mayor grosor de los tejidos mamarios puede enmascarar la presencia de anomalías. En mujeres que reciben este tratamiento, la tasa de mamografías anormales es de aproximadamente un 9.4%, en comparación con un 5.4% en el grupo placebo. Este aumento de la densidad mamaria se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, con una tasa de 8 casos por cada 10,000 mujeres por año en las que se someten a ERT combinada, frente a 6.5 casos por cada 10,000 mujeres por año en aquellas que recibieron placebo.
El riesgo de cáncer de mama parece estar vinculado principalmente con el uso de ciertos progestágenos, como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona. Debido a esto, la prescripción de la terapia hormonal ha cambiado hacia el uso de progesterona bioidéntica, que es una alternativa considerada más segura y con menos efectos adversos. Además, el riesgo de cáncer de mama es más pronunciado en las primeras etapas de la menopausia, con un aumento de aproximadamente 2 casos por cada 1,000 mujeres anualmente. Curiosamente, este riesgo parece afectar más a las mujeres relativamente delgadas, con un índice de masa corporal (IMC) inferior a 24.4.
Se ha observado que el riesgo de cáncer de mama con la terapia hormonal solo aumentaba en mujeres que consumían más de 1 onza de alcohol a la semana. Sin embargo, no se ha identificado un riesgo acelerado de cáncer de mama en mujeres que usaban la terapia hormonal y que tenían antecedentes de enfermedad mamaria benigna o antecedentes familiares de cáncer de mama. En cuanto a los efectos en los senos, el desarrollo de sensibilidad mamaria en mujeres que reciben HRT combinada se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de mama, en comparación con las mujeres que no presentan este síntoma.
Un aspecto positivo de la terapia hormonal combinada es que no se ha observado un aumento en la mortalidad general ni en la mortalidad por cáncer en general o en cáncer específico en las mujeres que la reciben.
Un aspecto importante es que las mujeres que toman reemplazo combinado de estrógeno y progestina no experimentan un aumento en el riesgo de cáncer de ovario, aunque sí existe un leve aumento en el riesgo de desarrollar asma. Además, los progestágenos pueden inducir cambios de ánimo, especialmente en mujeres con antecedentes de trastorno disfórico premenstrual. Los progestágenos cíclicos, en particular, pueden desencadenar migrañas en algunas mujeres. Otros efectos adversos reportados incluyen dolor mamario, alopecia y retención de líquidos.
Existen contraindicaciones para el uso de progestinas en mujeres que padecen trastornos tromboembólicos, enfermedad hepática, cáncer de mama o embarazo, debido a los riesgos adicionales asociados con estas condiciones.
Evaluando los Riesgos y Beneficios de la Terapia Hormonal
En vista de las consideraciones expuestas, el reemplazo de estrógenos se prescribe con mayor frecuencia a mujeres menores de 60 años y dentro de los primeros 5 a 10 años de la menopausia, cuando los síntomas son más intensos y los beneficios del tratamiento son mayores. La terapia de estrógenos transdérmica se prefiere sobre la terapia oral debido a que reduce el riesgo de tromboembolismo, un efecto adverso significativo asociado con la administración oral de estrógenos. Para las mujeres con útero intacto, el reemplazo de estrógenos sin progestina conlleva el riesgo de hipertrofia endometrial y sangrados uterinos disfuncionales, lo que podría generar malestar y, en ocasiones, la interrupción del tratamiento. Sin embargo, la adición de progestina, aunque previene los riesgos endometriales, aumenta el riesgo de cáncer de mama, lo que complica la toma de decisiones terapéuticas.
Por lo tanto, es recomendable utilizar la menor dosis efectiva de estrógenos posible para evitar la necesidad de progestinas, o en su lugar, utilizar dosis más bajas o intermitentes de progestina. Una opción alternativa para reducir la exposición sistémica a la progestina es la utilización de dispositivos intrauterinos (DIU) con liberación de progesterona, que administran la hormona directamente al útero, evitando efectos secundarios generales. En cuanto a la edad de inicio y duración del tratamiento, se acepta generalmente la prescripción de reemplazo de estrógenos en mujeres hasta los 65 años. No obstante, se recomienda que la decisión de continuar con el reemplazo de estrógenos después de esta edad esté basada en una evaluación individualizada de los riesgos y beneficios, considerando especialmente la alivio de los sofocos, la prevención de la osteoporosis y una mejora del bienestar general. Este enfoque personalizado permite optimizar los beneficios de la terapia mientras se minimizan los riesgos asociados, asegurando así una gestión adecuada de la salud postmenopáusica.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Cappola AR et al. Hormones and aging: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108:1835. [PMID: 37326526]
- Crandall CJ et al. Management of menopausal symptoms: a review. JAMA. 2023;329:405. [PMID: 36749328]
- Gottschau M et al. Long-term health consequences after ovarian removal at benign hysterectomy: a nationwide cohort study. Ann Intern Med. 2023;176:596. [PMID: 37068275]
- Hamoda H et al. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023:101823. [PMID: 37802711]
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