Durante la evolución, muchos genes y las vías de señalización asociadas han sido reclutados como reguladores del patrón filogenético del esqueleto de los vertebrados.
Un número de displasias esqueléticas está asociado con defectos en la producción o funcionalidad del cartílago y de la matriz ósea; otras provocan defectos en la diferenciación o función de los condrocitos, osteoblastos y osteoclastos. Esto da como resultado un crecimiento esquelético comprometido o una cantidad excesiva o insuficiente de cartílago y hueso.
Las condiciones conocidas como disostosis afectan elementos esqueléticos particulares y no a los tejidos esqueléticos en general. Incluyen mutaciones en genes de patrón que afectan el tamaño y la forma de huesos específicos. Las consecuencias fenotípicas de tales defectos pueden desarrollarse en diferentes etapas, como durante las condensaciones mesenquimales, la diferenciación en condrocitos proliferativos o la maduración hacia condrocitos hipertróficos.
Se han identificado factores de transcripción que son cruciales para el patrón y la formación de cartílago y hueso, incluidos miembros de las familias homeobox (Hox) y paired-box (Pax).
Las mutaciones en HOXD13 producen acortamiento de las falanges y/o metacarpianos (braquidactilia; OMIM 113200 y 113300, y síndrome de braquidactilia-sindactilia; OMIM 610713) o sindactilia con o sin polidactilia (sindactilia; OMIM 186300 y sinpolidactilia; OMIM 186000).
Las mutaciones en HOXA13 están asociadas con dedos gordos del pie inusualmente cortos y pulgares anormales (síndrome mano-pie-genital; OMIM 140000).
Las mutaciones en PAX3 pueden dar lugar a un fenotipo musculoesquelético (síndrome craneofacial-sordera-mano; OMIM 122880), en el cual todos los dedos muestran desviación cubital como resultado de un defecto muscular, combinado con pérdida auditiva neurosensorial, huesos nasales subdesarrollados o ausentes, hipertelorismo y un maxilar superior pequeño, así como flexión permanente del tercer, cuarto y quinto dedo en algunos pacientes.
Las mutaciones en PAX3 también pueden causar anomalías en las extremidades superiores, asociadas con pérdida auditiva y cambios en la pigmentación (síndrome de Waardenburg tipo III; OMIM 148820).
Los miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), como los factores de crecimiento y diferenciación (GDFs) y las proteínas morfogenéticas óseas (BMPs), regulan la forma del hueso. La caracterización de varios fenotipos mutantes en ratón, incluidos los mutantes autosómicos recesivos de oreja corta (se; BMP5) y braquipodismo (bp; GDF5), reveló la importancia de los miembros de la familia BMP en la formación de las condensaciones mesenquimales.
La señalización de BMP induce la expresión del factor de transcripción SRY (región determinante del sexo Y)-box 9 (SOX9), el cual es necesario para el compromiso de las células mesenquimales indiferenciadas en las condensaciones hacia condrocitos. Las mutaciones que resultan en la pérdida de la actividad de SOX9 provocan la ausencia de cartílago en la displasia campomélica (CMPD1; OMIM 114290).
Curiosamente, además de su papel esencial en inducir la diferenciación de condrocitos, SOX9 también es indirectamente un regulador de la maduración del plexo vascular apendicular en las extremidades en desarrollo, a través de su capacidad para inducir la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF) en las células mesenquimales en condensación.
La formación ósea endocondral está regulada por muchos morfógenos y factores de crecimiento, como Wnts, Hedgehogs, Notch, VEGF, FGFs, IGF-1, TGF-β y PTHrP. Estos factores y sus vías de señalización asociadas interactúan entre sí y coordinan numerosos procesos celulares, incluyendo la diferenciación y proliferación de condrocitos y osteoblastos.
Muchas de estas vías regulan la expresión de Runx2 y de su gen diana descendente Osterix, factores de transcripción que son importantes para la progresión de los condrocitos proliferativos hacia la hipertrofia y esenciales para la diferenciación de células madre mesenquimales en osteoblastos. Sus patrones de expresión son elevados en la etapa tardía de la condensación durante la condrogénesis, en condrocitos prehipertróficos e hipertróficos, en células pericondriales y en osteoblastos.
Las mutaciones heterocigotas con pérdida de función en RUNX2 causan displasia cleidocraneal (OMIM 119600), caracterizada por una osificación insuficiente de los huesos del cráneo y de las clavículas. Una forma recesiva de osteogénesis imperfecta (tipo XII; OMIM 613849) ha sido asociada con una mutación con cambio de marco de lectura en SP7, el gen que codifica Osterix.
Fuente y lecturas recomendadas:
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Berendsen, A. D., & Olsen, B. R. (2015). Bone development. Bone, 80, 14–18. https://doi.org/10.1016/j.bone.2015.04.035
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