El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia constituye la piedra angular en el abordaje terapéutico de esta enfermedad psiquiátrica crónica y compleja. En la actualidad, los antipsicóticos representan el tratamiento de elección, ya que han demostrado de forma consistente su eficacia para reducir los síntomas psicóticos positivos —como las alucinaciones, los delirios y el pensamiento desorganizado— así como para prevenir recaídas. De hecho, diversos estudios clínicos han mostrado que el mantenimiento terapéutico adecuado con estos fármacos puede reducir la tasa de recaída hasta en un cincuenta por ciento, lo que se traduce en una notable mejora en la calidad de vida del paciente y una reducción del riesgo de hospitalización.
La eficacia de los antipsicóticos se atribuye fundamentalmente a su acción sobre los receptores dopaminérgicos tipo dos, que se encuentran hiperactivos en ciertas regiones del cerebro de los pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, no todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento oral diario, ya sea por falta de respuesta clínica adecuada, por la aparición de efectos adversos o, con frecuencia, por la falta de adherencia terapéutica. En estos casos, los antipsicóticos de acción prolongada inyectables se convierten en una alternativa altamente eficaz. Estos preparados permiten mantener niveles plasmáticos estables del fármaco durante semanas o incluso meses, evitando las fluctuaciones asociadas al tratamiento oral y eliminando la necesidad de tomar una dosis diaria, lo cual resulta particularmente beneficioso en pacientes que presentan dificultades para seguir un régimen terapéutico constante.
Los antipsicóticos se dividen clásicamente en dos grandes grupos: los antipsicóticos típicos o de primera generación, y los antipsicóticos atípicos o de segunda generación. Los primeros incluyen fármacos como el haloperidol, la clorpromazina, la loxapina, la perfenazina y la flufenazina, entre otros. Su mecanismo de acción principal radica en el antagonismo de los receptores dopaminérgicos tipo dos, lo cual es eficaz para el control de los síntomas psicóticos. No obstante, esta clase de medicamentos se asocia con una alta incidencia de efectos secundarios extrapiramidales —como el parkinsonismo, la distonía aguda, la acatisia y la discinesia tardía—, especialmente a medida que aumenta su potencia en miligramos. Curiosamente, a mayor potencia de estos fármacos, se observa una menor incidencia de efectos adversos anticolinérgicos y adrenérgicos, pero una mayor tendencia a inducir efectos motores.
Por otro lado, los antipsicóticos de segunda generación, que incluyen moléculas como la clozapina, la risperidona, la olanzapina, la quetiapina, el aripiprazol, la ziprasidona, el paliperidona, la asenapina, el iloperidona, la lurasidona, el cariprazina y el lumateperona, han revolucionado el tratamiento de la esquizofrenia al ofrecer un perfil de eficacia comparable al de los típicos, pero con una menor propensión a causar síntomas extrapiramidales. Esto se debe a que, además del antagonismo dopaminérgico, estos compuestos ejercen efectos sobre otros receptores neuromoduladores, como los serotoninérgicos, lo cual modula la actividad dopaminérgica de forma más equilibrada en distintas regiones cerebrales.
Este perfil de tolerabilidad más favorable se traduce en una mejor aceptación del tratamiento por parte de los pacientes y, en consecuencia, en una mayor adherencia terapéutica, lo cual es fundamental para el éxito a largo plazo. La elección del antipsicótico más adecuado debe realizarse de manera individualizada, considerando tanto la respuesta clínica como la tolerancia y las preferencias del paciente, así como la presencia de comorbilidades médicas o psiquiátricas.
Clozapina
Clozapina fue el primer antipsicótico denominado «atípico» o «de segunda generación», y continúa siendo considerado el estándar de referencia para el tratamiento de pacientes que no responden adecuadamente a otros antipsicóticos. Su perfil farmacológico es distintivo: posee una marcada actividad bloqueadora sobre los receptores dopaminérgicos tipo cuatro, además de una potente acción sobre receptores serotoninérgicos centrales, histaminérgicos y adrenérgicos alfa. Esta combinación confiere a la clozapina una capacidad singular para modular la neurotransmisión en circuitos cerebrales alterados, lo que explica su eficacia en aproximadamente un treinta por ciento de los casos de psicosis resistentes al tratamiento convencional. Más aún, la clozapina ha demostrado un efecto clínico específico en la reducción del riesgo de suicidio en pacientes con esquizofrenia, lo cual representa un beneficio crucial en un subgrupo de pacientes especialmente vulnerable. No obstante, su uso está restringido por el riesgo de agranulocitosis, una complicación hematológica potencialmente grave, que obliga a realizar un control hematológico semanal o regular para garantizar la seguridad del tratamiento.
Risperidona
Risperidona, otro antipsicótico atípico ampliamente utilizado, actúa principalmente bloqueando los receptores serotoninérgicos tipo dos (5-HT2) y dopaminérgicos tipo dos, lo que le permite reducir los síntomas psicóticos con una menor incidencia de efectos extrapiramidales, especialmente cuando se administra en dosis inferiores a seis miligramos diarios. A estas dosis, risperidona ha mostrado ser tan eficaz como el haloperidol para el tratamiento de síntomas positivos, y algunos estudios sugieren que podría alcanzar una eficacia comparable a la clozapina en ciertos casos de esquizofrenia resistente, aunque sin la exigencia de controles hematológicos periódicos. Una particularidad relevante de la risperidona es su tendencia a inducir hiperprolactinemia, incluso a dosis bajas, fenómeno que se presenta con mayor frecuencia que con otros antipsicóticos atípicos y que puede tener implicancias endocrinológicas y reproductivas. Cabe destacar que este fármaco está disponible en formulación inyectable de liberación prolongada, lo cual representa una alternativa útil para pacientes con dificultades de adherencia o preferencia por un esquema terapéutico menos frecuente.
Olazapina
Olanzapina es otro antipsicótico atípico de amplio uso clínico, caracterizado por su potente acción bloqueadora sobre los receptores serotoninérgicos tipo dos y sobre múltiples subtipos dopaminérgicos, incluidos los receptores D1, D2 y D4. Esta amplia afinidad receptorial explica su eficacia tanto en síntomas positivos como negativos, siendo ligeramente superior al haloperidol en el tratamiento de estos últimos, que incluyen el retraimiento afectivo, la lentitud psicomotriz y las alteraciones en la interacción social. La olanzapina ha mostrado mayor eficacia a dosis elevadas, típicamente entre diez y veinte miligramos diarios, aunque este aumento de dosis debe sopesarse con el riesgo de efectos metabólicos adversos. Está disponible en una formulación oral de disolución rápida, ideal para pacientes con dificultades para tragar comprimidos convencionales, así como en una forma inyectable de uso agudo, especialmente útil para el manejo de la agitación en contextos de esquizofrenia o trastorno bipolar.
Quetiapina
Quetiapina presenta un perfil farmacológico que favorece el bloqueo serotoninérgico tipo dos en mayor medida que el dopaminérgico tipo dos, además de una considerable afinidad por los receptores adrenérgicos alfa uno y alfa dos. Esta acción dual permite una modulación más equilibrada de la neurotransmisión, lo que se traduce en una eficacia comparable a la del haloperidol para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos, pero con una incidencia significativamente menor de efectos extrapiramidales, incluso cuando se emplean dosis elevadas. Estas propiedades hacen de la quetiapina una opción terapéutica atractiva en pacientes sensibles a efectos motores o con una mayor vulnerabilidad neurológica.
Ziprasidona
Ziprasidona es un antipsicótico atípico que combina de manera equilibrada efectos antagonistas sobre los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, lo cual le confiere eficacia terapéutica tanto en los síntomas positivos como en los negativos de la esquizofrenia. Su afinidad por los receptores dopaminérgicos tipo dos permite reducir eficazmente los síntomas psicóticos clásicos, mientras que su potente acción sobre los receptores serotoninérgicos tipo dos contribuye a la mejora de los síntomas afectivos y negativos, como la apatía, la anhedonia y el retraimiento social. Este perfil dual favorece una mejoría global del funcionamiento psíquico del paciente, sin comprometer significativamente la tolerabilidad.
Aripiprazol
Aripiprazol representa un avance conceptual en el diseño de antipsicóticos, al actuar como agonista parcial en los receptores dopaminérgicos tipo dos y serotoninérgicos tipo uno A, y como antagonista de los receptores serotoninérgicos tipo dos A. Esta acción moduladora implica que aripiprazol puede comportarse como agonista o antagonista según el tono dopaminérgico presente en el entorno sináptico, lo que se traduce en una regulación más fisiológica de la neurotransmisión dopaminérgica. Este mecanismo único reduce significativamente la incidencia de efectos adversos típicos de los antipsicóticos clásicos, como los síntomas extrapiramidales o la hiperprolactinemia. Aripiprazol ha demostrado eficacia tanto en los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia, y está disponible en formulaciones inyectables tanto de administración aguda como de mantenimiento mensual, lo que facilita su uso en pacientes con baja adherencia al tratamiento oral diario.
Asenapina
Asenapina, aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno bipolar en fase maníaca o mixta, ha mostrado utilidad clínica en la mejoría de síntomas negativos de la esquizofrenia, lo que sugiere un perfil de acción más amplio que muchos de sus predecesores. Aunque originalmente disponible solo en formulación sublingual, su presentación en parche transdérmico representa una innovación que permite evitar algunos efectos adversos gastrointestinales y ofrece una alternativa no invasiva y de liberación sostenida.
Paliperidona
Paliperidona, metabolito activo de la risperidona, comparte muchas de sus propiedades farmacológicas, pero con una farmacocinética más predecible. Está disponible tanto en cápsulas como en formulación inyectable de liberación prolongada, con aplicaciones mensuales, lo cual representa una ventaja significativa para el tratamiento a largo plazo de pacientes con esquizofrenia crónica o con pobre adherencia a la medicación oral. Su eficacia en el control de síntomas positivos es bien conocida, y también ofrece mejoras en la sintomatología negativa en algunos pacientes.
Lurasidona
Lurasidona ha demostrado eficacia en el tratamiento de los episodios de descompensación aguda en pacientes con esquizofrenia crónica. Su perfil farmacológico incluye una alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT7 y 5-HT2A, lo que sugiere una actividad dual beneficiosa tanto para síntomas psicóticos como afectivos. Su tolerabilidad y perfil metabólico más benigno la convierten en una opción terapéutica favorable, especialmente en pacientes con comorbilidades médicas.
Cariprazina
Cariprazina es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos tipo dos y, de forma preferencial, de tipo tres, lo cual resulta especialmente relevante, ya que los receptores dopaminérgicos D3 se expresan en regiones cerebrales implicadas en la motivación y la cognición. Esta afinidad distintiva le otorga a la cariprazina una eficacia particular en la mejoría de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Además, al no actuar como antagonista potente del receptor D2, presenta un riesgo reducido de hiperprolactinemia. Sin embargo, su uso puede asociarse a efectos adversos como acatisia e insomnio, los cuales deben ser monitoreados clínicamente.
Lumateperona
Lumateperona, un antipsicótico atípico más reciente, combina un perfil farmacológico que incluye acción sobre los receptores dopaminérgicos D2, serotoninérgicos 5-HT2A y, de manera única, sobre mecanismos relacionados con el sistema glutamatérgico. Esta acción multimodal amplía su potencial terapéutico, especialmente en pacientes que no han respondido bien a otros antipsicóticos. Presenta un perfil metabólico favorable y carece de propiedades antimuscarínicas o antihistamínicas relevantes, lo que reduce significativamente efectos secundarios comunes como la sedación excesiva o el aumento de peso. Una ventaja adicional es que no requiere titulación de dosis; la dosis inicial es también la dosis terapéutica, lo que simplifica su prescripción.
Cannabidiol
Aunque el cannabidiol no se encuentra formalmente clasificado como antipsicótico, existe evidencia preliminar —aunque aún mixta y en proceso de validación— que sugiere que podría tener un efecto modulador sobre los síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia. Este efecto estaría mediado por mecanismos indirectos sobre los sistemas endocannabinoide y glutamatérgico, sin los efectos adversos típicos de los antipsicóticos convencionales. Sin embargo, se requieren estudios clínicos más robustos para establecer su lugar definitivo en la terapéutica de la esquizofrenia.
Patrones de dosificación
Las formas y patrones de dosificación de los antipsicóticos presentan una considerable variabilidad, adaptándose a las características clínicas de cada paciente, el tipo de trastorno y la respuesta terapéutica. El rango de dosis es bastante amplio, lo que permite la personalización del tratamiento según las necesidades individuales. Por ejemplo, el risperidona, un antipsicótico atípico, puede ser eficaz a dosis bajas, como 0.25 a 1 mg por vía oral antes de acostarse para pacientes con características psicóticas leves. En contraste, pacientes jóvenes con esquizofrenia aguda pueden requerir dosis significativamente mayores, de hasta 6 mg al día, para controlar los síntomas.
En situaciones de psicosis aguda, el uso de haloperidol intramuscular (10 mg) es una opción terapéutica de rápida acción, ya que se absorbe rápidamente y ofrece una ventaja inicial en los niveles plasmáticos, hasta diez veces mayores que cuando se administra por vía oral. Esta formulación intramuscular es particularmente eficaz en la reducción rápida de la agitación psicomotora, los pensamientos acelerados y el estado de agitación general. La dosis intramuscular puede repetirse cada tres o cuatro horas según sea necesario, y, a medida que el paciente muestra una mejoría, se puede cambiar a dosis orales.
En adultos mayores, tanto los antipsicóticos atípicos (por ejemplo, risperidona 0.25–0.5 mg al día u olanzapina 1.25 mg al día) como los típicos (como el haloperidol 0.5 mg al día o la perfenazina 2 mg al día) se utilizan con frecuencia para el control de conductas, aunque se ha asociado su uso con un mayor riesgo de muerte prematura en algunos casos. Tras establecerse una dosis de mantenimiento, la mayoría de los pacientes pueden ser tratados con una dosis única diaria, generalmente administrada por la noche. Esto se hace para aprovechar el efecto sedante del medicamento, que ayuda a mejorar el sueño nocturno, mientras se evita la sedación indeseada durante el día.
En el caso de pacientes que han experimentado su primer episodio psicótico, el tratamiento con antipsicóticos debe reducirse gradualmente después de seis meses de estabilidad. Este enfoque se realiza con un monitoreo cuidadoso, ya que el riesgo de recaída es menor en pacientes con un solo episodio psicótico en comparación con aquellos que presentan episodios recurrentes. Es importante tener en cuenta que muchos pacientes psiquiátricos, especialmente aquellos con paranoia, tienden a descuidar la toma de su medicación, lo que puede llevar a recurrencias. En estos casos, o en aquellos donde la medicación oral no es eficaz, se pueden emplear formulaciones de antipsicóticos de acción prolongada, como el flufenazina enantato o decanoato, o el haloperidol decanoato, que se administran mediante inyección intramuscular o subcutánea profunda, con una duración de acción que varía entre 7 y 28 días.
El flufenazina de acción prolongada, por ejemplo, generalmente se administra en dosis de 25 mg cada dos semanas, aunque esta dosificación puede variar ampliamente entre 0.5 mg mensualmente y 100 mg semanalmente. Es recomendable utilizar la dosis más baja posible que sea efectiva, administrada con la menor frecuencia. En situaciones de urgencia, como en unidades de cuidados intensivos, el haloperidol intravenoso se utiliza para manejar la agitación y el delirio. No obstante, es crucial administrar este medicamento intravenoso a una velocidad máxima de 1 mg por minuto para evitar efectos secundarios cardiovasculares graves, como el torsades de pointes. Además, debe realizarse un monitoreo continuo del electrocardiograma (ECG) durante su administración intravenosa.
Existen varias formulaciones de antipsicóticos atípicos de acción prolongada disponibles en la actualidad, incluyendo la risperidona (25–50 mg intramuscularmente cada dos semanas), así como paliperidona, aripiprazol y olanzapina. En algunos pacientes, la adición de un benzodiacepina, como el lorazepam (2 mg dos veces al día por vía oral), puede permitir una reducción en la dosis de antipsicótico necesario, ya sea por vía oral o parenteral.
Adicionalmente, algunos antipsicóticos están disponibles en formulaciones alternativas, como la administración intranasal, que puede resultar menos traumática para algunos pacientes que las formas inyectables. El loxapina intranasal, por ejemplo, tiene un inicio de acción más rápido (aproximadamente 10 minutos) en el tratamiento de la agitación, en comparación con las formulaciones intramusculares o orales. Sin embargo, esta opción requiere la cooperación del paciente y suele ser más costosa que las preparaciones genéricas de antipsicóticos inyectables. Por último, la asenapina está disponible en una formulación transdérmica, lo que ofrece otra alternativa para los pacientes que necesitan un enfoque diferente en la administración de su medicación.
Pronóstico
El pronóstico de los pacientes que padecen psicosis es generalmente favorable en cuanto a la reducción de los síntomas positivos, tales como las alucinaciones y las ideas delirantes, cuando estos se tratan con medicamentos adecuados. Los síntomas positivos corresponden a alteraciones en la percepción y el pensamiento que suelen responder bien a los fármacos antipsicóticos. Dichos medicamentos, en particular los antipsicóticos atípicos, han demostrado ser eficaces para aliviar estos síntomas en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, los síntomas negativos, que incluyen la disminución de la afectividad y la sociabilidad, resultan ser mucho más difíciles de tratar. A pesar de que estos síntomas también pueden mostrar alguna respuesta a los antipsicóticos atípicos, su tratamiento sigue siendo un desafío significativo en la práctica clínica.
Los síntomas negativos son aquellos que implican una reducción en las capacidades y funciones del individuo, lo que lleva a una mayor dificultad en la adaptación social y laboral. La disminución de la motivación, la incapacidad para experimentar placer y la anhedonia son algunos de los aspectos que conforman esta categoría de síntomas. Estos aspectos son más complejos de abordar debido a la naturaleza intrínseca de la psicosis, que no solo afecta las percepciones y los pensamientos, sino también las emociones y las interacciones sociales.
Otro componente importante dentro de los déficits que enfrentan los pacientes con psicosis son las alteraciones cognitivas. Estas incluyen disfunciones en áreas cruciales como la memoria de trabajo, la atención, la planificación y la toma de decisiones, que son fundamentales para el funcionamiento cotidiano. En enfermedades como la esquizofrenia, las alteraciones cognitivas son comunes y se relacionan directamente con el deterioro en las funciones ejecutivas. Sin embargo, al igual que los síntomas negativos, estos déficits cognitivos no responden de manera significativa a los antipsicóticos convencionales. De hecho, la mejoría de los síntomas positivos no siempre se acompaña de una mejora cognitiva, lo que hace que los pacientes continúen enfrentando dificultades en su vida diaria, a pesar de una aparente mejoría en su salud mental.
Un aspecto crucial para comprender por qué los síntomas negativos y los déficits cognitivos contribuyen de manera más prominente a la discapacidad a largo plazo es que estos no solo afectan el bienestar del paciente en un nivel subjetivo, sino que impactan directamente su capacidad para interactuar con el mundo y llevar a cabo las actividades cotidianas. Las dificultades cognitivas y sociales limitan gravemente la participación en actividades laborales y académicas, reduciendo las oportunidades de inclusión social y laboral. Este impacto funcional puede llevar a la dependencia prolongada de los servicios de salud y, en muchos casos, a la incapacidad de reintegrarse al entorno laboral y familiar de forma autónoma.
Además de estos factores biológicos y psicológicos, existen aspectos socioeconómicos que agravan el pronóstico de los pacientes con psicosis. La falta de situaciones laborales estructuradas, como trabajos adaptados o programas de rehabilitación ocupacional, limita considerablemente la capacidad del paciente para reincorporarse a la sociedad. La falta de acceso a un entorno social de apoyo, que podría incluir terapias familiares o redes de apoyo comunitario, también juega un papel fundamental en el empeoramiento del pronóstico. Las dificultades económicas, el estigma social asociado a la enfermedad mental y la falta de recursos adecuados para un tratamiento integral de la psicosis contribuyen a una calidad de vida deficiente y a la aparición de discapacidades permanentes.
Por lo tanto, a pesar de los avances en el tratamiento farmacológico de los síntomas positivos de la psicosis, el manejo de los síntomas negativos y cognitivos sigue siendo un reto, y factores externos como la falta de apoyo social y laboral son determinantes importantes en el pronóstico a largo plazo de los pacientes. Estos factores pueden influir de manera significativa en la capacidad de los pacientes para llevar una vida independiente y satisfactoria, lo que subraya la importancia de abordar no solo los aspectos médicos, sino también los contextos sociales y familiares en el tratamiento de la psicosis.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
- Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
