Los tumores neuroendócrinos no funcionales constituyen un grupo de neoplasias originadas en células con diferenciación neuroendócrina que producen, almacenan y pueden liberar péptidos, aminas y otras sustancias biológicamente activas, pero que no generan un síndrome clínico atribuible a una secreción hormonal excesiva. En la práctica clínica, la expresión se utiliza con especial frecuencia para referirse a los tumores neuroendócrinos pancreáticos no funcionales, debido a que constituyen una entidad clínica bien definida y con particularidades diagnósticas y terapéuticas propias. Es importante precisar que «no funcional» no significa que el tumor carezca absolutamente de actividad endocrina: significa que la secreción hormonal no produce un síndrome clínico reconocible.
Esta distinción es fundamental porque los tumores neuroendócrinos pancreáticos pueden clasificarse, desde el punto de vista clínico, en funcionales y no funcionales, mientras que desde el punto de vista anatomopatológico deben clasificarse considerando su diferenciación y su grado proliferativo. La clasificación contemporánea de la Organización Mundial de la Salud separa los tumores neuroendócrinos bien diferenciados de los carcinomas neuroendócrinos pobremente diferenciados; dentro de los tumores neuroendócrinos bien diferenciados, el grado se determina principalmente mediante la actividad proliferativa, particularmente mediante el índice de proliferación Ki-67 y el recuento de mitosis.
Por qué se denominan «no funcionales»
En un tumor neuroendócrino funcional, la producción hormonal constituye una parte esencial de la enfermedad. Por ejemplo, un insulinoma produce insulina en cantidad suficiente para ocasionar hipoglucemia; un gastrinoma produce gastrina en exceso y puede producir hipersecreción gástrica y enfermedad ulcerosa; un glucagonoma produce glucagón en exceso y puede ocasionar hiperglucemia y alteraciones cutáneas características; y un VIPoma produce péptido intestinal vasoactivo y puede producir diarrea secretora intensa. En estos casos, el síndrome clínico conduce frecuentemente a la identificación del tumor. Los tumores neuroendócrinos no funcionales, por el contrario, carecen de un síndrome hormonal específico que permita reconocerlos tempranamente.
La palabra «no funcional» debe interpretarse, por tanto, desde una perspectiva clínico-hormonal y no estrictamente celular. Las células neoplásicas pueden conservar capacidad de sintetizar proteínas relacionadas con la diferenciación neuroendócrina e incluso producir determinadas sustancias, pero la concentración, la actividad biológica o la liberación sistémica de esas sustancias no es suficiente para producir una manifestación clínica endocrina característica. Por esta razón, la ausencia de síntomas hormonales no excluye la existencia de actividad secretora microscópica o bioquímica.
Por qué son particularmente difíciles de detectar
La principal consecuencia biológica de la ausencia de un síndrome hormonal es que el tumor pierde uno de los mecanismos que normalmente permiten su reconocimiento precoz. Un insulinoma, por ejemplo, puede manifestarse por episodios repetidos de hipoglucemia, mientras que un tumor neuroendócrino pancreático no funcional puede permanecer clínicamente silencioso durante mucho tiempo. Cuando finalmente produce síntomas, estos suelen depender del tamaño tumoral, la compresión de estructuras vecinas, la invasión local o la presencia de metástasis, especialmente hepáticas.
Por esta razón, una proporción importante de estos tumores se descubre incidentalmente durante estudios de imagen solicitados por motivos no relacionados con el tumor. El empleo creciente de tomografía computarizada, resonancia magnética, ultrasonografía endoscópica y otras técnicas de imagen ha aumentado la detección de lesiones pequeñas y asintomáticas. Este fenómeno explica parcialmente por qué en la actualidad se diagnostican tumores que probablemente habrían permanecido ocultos durante periodos prolongados en épocas en las que la disponibilidad de imagen abdominal era menor.
Características biológicas
Los tumores neuroendócrinos pancreáticos no funcionales son heterogéneos. No todos tienen el mismo potencial de crecimiento, invasión o metastatización. Esta heterogeneidad explica por qué dos tumores de apariencia anatómica semejante pueden presentar comportamientos clínicos muy diferentes. Para estimar el comportamiento biológico no basta con determinar que una lesión es neuroendócrina; es necesario conocer su diferenciación, su grado proliferativo, su tamaño, su localización, la presencia de invasión vascular o perineural y la existencia o ausencia de enfermedad ganglionar o metastásica.
La diferenciación describe hasta qué punto las células tumorales conservan características estructurales y funcionales semejantes a las células neuroendócrinas normales. Los tumores neuroendócrinos bien diferenciados conservan una arquitectura y una morfología neuroendócrinas reconocibles, mientras que los carcinomas neuroendócrinos pobremente diferenciados presentan características de alto grado y una biología considerablemente diferente. Esta separación no es meramente terminológica, porque implica mecanismos de crecimiento, pronóstico y estrategias terapéuticas diferentes.
El grado histológico representa otro componente esencial. En los tumores neuroendócrinos bien diferenciados, los grados G1, G2 y G3 se relacionan principalmente con la actividad proliferativa. El índice Ki-67 permite estimar qué proporción de las células tumorales se encuentra en proliferación, mientras que el recuento mitótico proporciona otra medida de actividad proliferativa. Un aumento de la proliferación se asocia generalmente con un comportamiento biológico más agresivo, aunque el comportamiento individual de un tumor no puede deducirse exclusivamente de un único parámetro.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas dependen fundamentalmente de la anatomía y de la evolución de la enfermedad, en lugar de un síndrome hormonal específico. Una lesión pequeña puede ser completamente asintomática y descubrirse incidentalmente. Conforme aumenta su tamaño, puede producir dolor abdominal, sensación de plenitud, náuseas, alteraciones del tránsito gastrointestinal o síntomas derivados de la compresión de estructuras pancreáticas y biliares. Cuando existe enfermedad avanzada, los síntomas pueden relacionarse con metástasis hepáticas o con una carga tumoral considerable.
La ausencia de síntomas endocrinos puede retrasar el diagnóstico, pero también puede modificar la presentación radiológica. Una lesión pancreática descubierta incidentalmente obliga a establecer si corresponde a una neoplasia neuroendócrina, a un adenocarcinoma ductal, a una lesión quística, a una metástasis u otra entidad pancreática. La diferenciación entre estas enfermedades requiere integrar las características clínicas, bioquímicas, radiológicas, endoscópicas e histopatológicas.
Diagnóstico
El diagnóstico comienza habitualmente con una técnica de imagen. La tomografía computarizada con protocolo pancreático permite valorar la localización, el tamaño, la relación con vasos y órganos vecinos, la presencia de adenopatías y la existencia de metástasis. La resonancia magnética proporciona información complementaria, particularmente útil para caracterizar el hígado y detectar enfermedad metastásica hepática. La ultrasonografía endoscópica tiene una elevada utilidad para identificar lesiones pancreáticas pequeñas y permite obtener tejido mediante biopsia dirigida cuando es necesario establecer el diagnóstico histológico.
La imagen funcional constituye otra dimensión importante del diagnóstico. Muchos tumores neuroendócrinos expresan receptores de somatostatina en su superficie celular. Esta característica permite utilizar técnicas de medicina nuclear dirigidas contra estos receptores, especialmente la tomografía por emisión de positrones combinada con radiofármacos análogos de somatostatina. Estas técnicas pueden proporcionar simultáneamente información sobre la distribución anatómica de la enfermedad y sobre la expresión de una diana molecular que posteriormente puede tener relevancia terapéutica.
Los marcadores bioquímicos tienen un papel más limitado en los tumores no funcionales que en los funcionales. En ausencia de un síndrome hormonal específico, no existe necesariamente una hormona cuya concentración permita establecer el diagnóstico. La cromogranina A se ha utilizado históricamente como marcador de tumores neuroendócrinos, pero su interpretación requiere cautela debido a múltiples causas de elevación no relacionadas directamente con la progresión tumoral. Por esta razón, los marcadores bioquímicos deben interpretarse dentro del contexto clínico y radiológico y no como sustitutos de la evaluación anatómica y anatomopatológica.
Anatomía patológica
El diagnóstico definitivo requiere demostrar la naturaleza neuroendócrina de la neoplasia y establecer su diferenciación y grado. La inmunohistoquímica utiliza marcadores de diferenciación neuroendócrina, entre los cuales destacan la cromogranina A y la sinaptofisina. Una vez establecida la diferenciación neuroendócrina, la evaluación de Ki-67 y de la actividad mitótica permite asignar el grado correspondiente.
La evaluación anatomopatológica también permite distinguir un tumor neuroendócrino bien diferenciado de un carcinoma neuroendócrino pobremente diferenciado. Esta diferencia es crítica porque un carcinoma neuroendócrino de alto grado no debe considerarse simplemente como una versión más agresiva de un tumor neuroendócrino bien diferenciado; representa una categoría biológica diferente, con criterios diagnósticos y estrategias terapéuticas propias.
Tamaño tumoral y riesgo de comportamiento agresivo
El tamaño constituye uno de los factores clínicos más importantes porque existe una relación entre el tamaño tumoral y la probabilidad de invasión, afectación ganglionar y metástasis. Sin embargo, el tamaño por sí solo no determina el comportamiento biológico. Un tumor pequeño puede presentar características de riesgo y, de forma inversa, un tumor de mayor tamaño puede permanecer bien diferenciado y mostrar un crecimiento relativamente lento. Por ello, las decisiones clínicas deben integrar el tamaño con el grado, la diferenciación, la localización, la evolución temporal y la evidencia de enfermedad extrapancreática.
Esta cuestión es especialmente relevante para los tumores de 2 cm o menos. Algunos pueden presentar un comportamiento indolente y permanecer estables durante periodos prolongados, mientras que otros tienen potencial metastásico. Debido a que la cirugía pancreática puede ocasionar una morbilidad considerable, el tratamiento de lesiones pequeñas y asintomáticas requiere equilibrar el riesgo oncológico de observar la lesión frente al riesgo asociado con la intervención. La literatura contemporánea mantiene esta cuestión como uno de los principales puntos de controversia en el manejo de estos tumores.
Tratamiento
El tratamiento no puede establecerse exclusivamente a partir del diagnóstico de «tumor neuroendócrino no funcional». Deben considerarse el tamaño, la localización pancreática, el grado, la diferenciación, la velocidad de crecimiento, la presencia de síntomas, la invasión vascular, la enfermedad ganglionar, la presencia de metástasis y las características generales del paciente. La guía contemporánea de la European Neuroendocrine Tumour Society enfatiza precisamente la necesidad de individualizar la conducta mediante una evaluación multidisciplinaria.
Cuando existe una enfermedad localizada y el riesgo quirúrgico es aceptable, la resección quirúrgica puede proporcionar la posibilidad de tratamiento curativo. La extensión de la intervención depende fundamentalmente de la localización y de las características del tumor. Las lesiones de la cabeza pancreática pueden requerir procedimientos quirúrgicos diferentes de los empleados para lesiones del cuerpo o de la cola, mientras que determinadas lesiones pequeñas pueden ser susceptibles de estrategias que preserven una mayor cantidad de tejido pancreático.
La cirugía pancreática, sin embargo, no es una intervención trivial. Puede producir complicaciones como fístula pancreática, hemorragia, infección, alteraciones de la función endocrina y alteraciones de la función exocrina. Por ello, en lesiones pequeñas y asintomáticas, especialmente cuando presentan características favorables, puede plantearse vigilancia activa en lugar de resección inmediata. La decisión depende de una evaluación individualizada del riesgo tumoral y del riesgo quirúrgico.
Vigilancia activa
La vigilancia activa se fundamenta en la observación radiológica y clínica sistemática del tumor sin intervención inmediata. Su justificación biológica reside en que algunos tumores pequeños, bien diferenciados y de bajo grado presentan una velocidad de crecimiento suficientemente lenta como para que la intervención inmediata pueda ocasionar mayor perjuicio que beneficio en determinados pacientes. No obstante, esta estrategia no significa asumir que el tumor sea completamente benigno: los tumores neuroendócrinos pancreáticos son potencialmente malignos y algunos tumores pequeños pueden desarrollar enfermedad metastásica.
Durante la vigilancia se evalúa fundamentalmente si existe crecimiento tumoral, aparición de nuevas lesiones, modificaciones de las características radiológicas o evidencia de extensión metastásica. Un crecimiento significativo o la aparición de características de mayor riesgo puede modificar la indicación terapéutica. Las recomendaciones exactas sobre la frecuencia de las evaluaciones dependen del tamaño, grado y contexto clínico, por lo que no existe un intervalo universal aplicable a todos los pacientes.
Enfermedad metastásica
El hígado constituye uno de los principales sitios de diseminación metastásica de los tumores neuroendócrinos pancreáticos. La presencia de metástasis hepáticas transforma sustancialmente el problema terapéutico porque la enfermedad deja de ser simplemente una lesión pancreática localizada y pasa a requerir una estrategia dirigida a controlar la carga tumoral sistémica y, cuando sea posible, reducir la enfermedad hepática.
Cuando existe enfermedad avanzada, las opciones terapéuticas pueden incluir cirugía seleccionada, tratamientos locorregionales dirigidos al hígado, análogos de somatostatina, terapias dirigidas contra determinadas vías moleculares, quimioterapia y terapia con radionúclidos dirigida a receptores de péptidos, dependiendo de la diferenciación, el grado, la expresión de receptores de somatostatina, la distribución de la enfermedad, la velocidad de progresión y las características individuales del paciente.
La expresión de receptores de somatostatina adquiere aquí una importancia especial porque puede cumplir simultáneamente una función diagnóstica y terapéutica. La imagen molecular permite identificar lesiones que expresan dichos receptores, mientras que la misma propiedad biológica puede aprovecharse para administrar radionúclidos unidos a moléculas capaces de dirigirse al receptor. Esta estrategia constituye uno de los ejemplos más claros de integración entre diagnóstico molecular y tratamiento dirigido en oncología neuroendócrina.
Por qué el concepto de «no funcional» no equivale a «benigno»
Este es uno de los conceptos más importantes. La ausencia de un síndrome hormonal no significa ausencia de malignidad. Un tumor neuroendócrino pancreático no funcional puede invadir tejidos vecinos, afectar ganglios linfáticos y producir metástasis hepáticas. De hecho, una de las razones por las que históricamente estos tumores podían diagnosticarse en etapas avanzadas era precisamente la ausencia de síntomas endocrinos que alertaran de su presencia.
La malignidad debe evaluarse mediante múltiples variables. La diferenciación histológica, el grado proliferativo, el tamaño, la invasión vascular, la afectación ganglionar y la presencia de metástasis proporcionan información complementaria sobre el comportamiento de la neoplasia. El sistema moderno de clasificación evita, por tanto, reducir el diagnóstico a una simple división entre «funcional» y «no funcional». La funcionalidad describe principalmente la expresión clínica hormonal; el grado y la diferenciación describen características biológicas y anatomopatológicas de la neoplasia.
Relación entre funcionalidad, diferenciación y grado
Estas tres dimensiones deben mantenerse conceptualmente separadas:
- La funcionalidad responde a la pregunta de si la secreción hormonal del tumor produce un síndrome clínico reconocible.
- La diferenciación responde a la pregunta de si las células tumorales conservan las características morfológicas y biológicas propias de una neoplasia neuroendócrina bien diferenciada o si corresponden a un carcinoma neuroendócrino pobremente diferenciado.
- El grado estima fundamentalmente la velocidad proliferativa de la neoplasia mediante variables como el índice Ki-67 y la actividad mitótica.
Por consiguiente, puede existir un tumor no funcional, bien diferenciado y G1, pero también un tumor no funcional, bien diferenciado y G2 o G3. También existen carcinomas neuroendócrinos de alto grado que pueden presentarse sin un síndrome hormonal específico. Estas categorías no son intercambiables y cada una aporta información diferente para estimar el comportamiento tumoral y seleccionar el tratamiento.
Importancia de la evolución temporal
Una característica particularmente relevante es la velocidad de crecimiento. Dos lesiones que presentan el mismo diámetro en un momento determinado pueden representar situaciones biológicas diferentes si una permanece estable durante años y la otra aumenta rápidamente de tamaño. Por esta razón, las evaluaciones seriadas pueden aportar información que una única imagen no puede proporcionar. La evolución temporal debe interpretarse conjuntamente con las características histológicas y radiológicas, ya que el crecimiento por sí solo tampoco sustituye a la clasificación anatomopatológica.
Pronóstico
El pronóstico es extraordinariamente heterogéneo. Los tumores pequeños, bien diferenciados y de bajo grado pueden presentar una evolución prolongada, mientras que las lesiones de alto grado, los tumores con invasión vascular o ganglionar y aquellos que presentan metástasis tienen un riesgo mayor de progresión. Por esta razón, no es apropiado establecer un pronóstico únicamente a partir de que una lesión sea «no funcional».
En términos clínicos, el pronóstico depende de la interacción entre biología tumoral y extensión anatómica. La biología tumoral está representada principalmente por diferenciación y proliferación; la extensión anatómica se expresa mediante el tamaño, la invasión local, el compromiso ganglionar y las metástasis. Esta combinación explica por qué dos pacientes con tumores aparentemente semejantes pueden requerir estrategias de vigilancia o tratamiento completamente diferentes.
Fuente y lecturas recomendadas:
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