Los CCKomas son neoplasias neuroendocrinas pancreáticas extraordinariamente infrecuentes caracterizadas por la producción y secreción biológicamente activa de colecistocinina. En la clasificación contemporánea de las neoplasias neuroendocrinas, constituyen un subtipo excepcional de tumor neuroendocrino pancreático funcional. El término «funcional» no debe entenderse únicamente como la demostración de que las células tumorales contienen una determinada hormona, sino como la existencia de secreción hormonal biológicamente relevante asociada con un síndrome clínico y con evidencia bioquímica de una concentración hormonal inapropiadamente elevada. Esta distinción es especialmente importante en los CCKomas porque la expresión de colecistocinina o de sus receptores puede observarse en diferentes tejidos tumorales sin que ello implique necesariamente una hipersecreción sistémica capaz de producir un síndrome endocrino.
La extraordinaria rareza de esta entidad constituye una de sus características fundamentales. La primera descripción inequívoca de un síndrome humano atribuible a un tumor secretor de colecistocinina se publicó en 2013. Posteriormente, un estudio que examinó muestras plasmáticas de 284 pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos identificó solamente un paciente con hipersecreción masiva de colecistocinina y manifestaciones clínicas compatibles con un síndrome específico. La concentración basal de colecistocinina en aquella paciente alcanzaba aproximadamente 500 a 1000 veces los valores habituales, y la enfermedad se acompañaba de diarrea, pérdida ponderal intensa, enfermedad ulcerosa duodenal recurrente y episodios relacionados con litiasis biliar y una vesícula biliar persistentemente contraída. La concentración hormonal no disminuyó después de la resección del tumor pancreático primario, pero se normalizó después de la resección de las metástasis hepáticas, lo que proporcionó evidencia particularmente importante de que el tejido metastásico conservaba una capacidad secretora endocrina sustancial.
Naturaleza neuroendocrina del CCKoma
Los CCKomas pertenecen al grupo de las neoplasias neuroendocrinas pancreáticas y, por su localización y biología, se encuentran dentro del amplio espectro de las neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas. La clasificación moderna diferencia las neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas, denominadas tumores neuroendocrinos, de los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados. Esta distinción no es meramente terminológica, porque ambas categorías presentan diferencias profundas en morfología, proliferación celular, comportamiento biológico, pronóstico y tratamiento.
Por ello, un CCKoma no debe considerarse simplemente como «un tumor pancreático que produce colecistocinina». El diagnóstico oncológico debe integrar la naturaleza neuroendocrina de la neoplasia, su grado de proliferación, su diferenciación, su extensión anatómica y su capacidad funcional. En la práctica anatomopatológica, la evaluación de un tumor neuroendocrino pancreático comprende el estudio morfológico y la demostración de diferenciación neuroendocrina mediante marcadores inmunohistoquímicos, además de la determinación de la actividad proliferativa mediante el índice Ki-67 y el recuento mitótico cuando corresponda. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud reconoce además la existencia de tumores neuroendocrinos bien diferenciados de grado 3, que deben diferenciarse de los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados.
La producción de colecistocinina es lo que confiere al CCKoma su identidad endocrina particular. La presencia de colecistocinina dentro de una neoplasia, sin embargo, no demuestra por sí misma que exista un síndrome de hipersecreción. De hecho, la colecistocinina puede encontrarse expresada en distintos tipos de neoplasias neuroendocrinas sin que exista un aumento clínicamente significativo de su concentración plasmática. La característica distintiva del verdadero CCKoma funcional es, por tanto, la combinación de una neoplasia neuroendocrina compatible, una concentración circulante elevada de colecistocinina y un conjunto de manifestaciones fisiopatológicamente coherentes con esa hipersecreción.
Fisiología de la colecistocinina
La colecistocinina es una hormona peptídica sintetizada principalmente por células endocrinas especializadas del intestino delgado. Se libera después de la llegada de nutrientes al intestino, particularmente lípidos y determinados aminoácidos. Su función fisiológica consiste en coordinar distintos componentes de la digestión mediante mecanismos endocrinos y neurocrinos. Entre sus acciones más importantes se encuentran la contracción de la vesícula biliar, la estimulación de la secreción de enzimas digestivas pancreáticas, la regulación de la motilidad gastrointestinal y la modulación de la función del aparato digestivo.
La acción de la colecistocinina depende fundamentalmente de dos tipos de receptores, denominados CCK1 y CCK2. El receptor CCK1 participa de manera especialmente importante en las acciones digestivas clásicas de la hormona, mientras que el receptor CCK2 comparte una relación funcional estrecha con la familia de receptores de gastrina. Esta relación molecular es fundamental para comprender por qué un CCKoma puede producir manifestaciones que recuerdan a un gastrinoma, especialmente enfermedad ulcerosa duodenal. Los péptidos de colecistocinina pueden actuar como agonistas del receptor CCK2, de modo que concentraciones patológicamente elevadas de colecistocinina pueden generar efectos semejantes a algunos producidos por la gastrina, aun cuando la concentración de gastrina permanezca baja o no esté elevada.
La colecistocinina también tiene efectos sobre las células acinares pancreáticas. La activación de sus receptores modifica la señalización intracelular del calcio y favorece la secreción de enzimas digestivas. Además, diversos modelos experimentales han demostrado que la colecistocinina puede ejercer efectos tróficos sobre el páncreas exocrino y participar en mecanismos de crecimiento y regeneración celular.
Esta última propiedad debe interpretarse con cautela. La evidencia de que la colecistocinina tiene efectos proliferativos sobre células pancreáticas procede en gran medida de estudios experimentales, especialmente modelos animales y sistemas celulares. En modelos animales, la estimulación excesiva de los receptores de colecistocinina puede favorecer hiperplasia acinar y, en determinadas circunstancias experimentales, potenciar procesos relacionados con pancreatitis y carcinogénesis pancreática. Sin embargo, estos hallazgos no permiten afirmar que la hipersecreción de colecistocinina producida por un CCKoma humano cause por sí misma lesiones precancerosas pancreáticas. La relación entre colecistocinina, inflamación, hiperplasia y carcinogénesis es mucho más compleja y depende de factores adicionales, incluidos daño pancreático, inflamación, alteraciones genéticas y características del microambiente tisular.
Mecanismo fisiopatológico del síndrome por hipersecreción de colecistocinina
El síndrome del CCKoma puede comprenderse como la consecuencia de una exposición sostenida del organismo a concentraciones anormalmente elevadas de una hormona que normalmente actúa de forma pulsátil y regulada. En condiciones fisiológicas, la secreción de colecistocinina aumenta en respuesta a los nutrientes intestinales y disminuye posteriormente. En un CCKoma funcional, la producción tumoral puede escapar a estos mecanismos normales de regulación, de manera que la concentración circulante permanece elevada independientemente del estado nutricional.
La vesícula biliar constituye uno de los principales órganos afectados. La colecistocinina estimula su contracción y favorece la expulsión de bilis hacia el duodeno. Una concentración patológicamente elevada y persistente puede producir una estimulación intensa y mantenida de este sistema. En el caso humano mejor documentado, esta alteración se relacionó con una vesícula biliar permanentemente contraída y con episodios de enfermedad biliar y litiasis. Por esta razón, el dolor abdominal de un paciente con CCKoma no debe atribuirse simplemente a una «contracción pancreática», sino que puede resultar de la combinación de alteraciones biliares, contracción vesicular, litiasis y enfermedad ulcerosa duodenal.
El páncreas también constituye un órgano diana relevante. La colecistocinina estimula la secreción de enzimas digestivas pancreáticas mediante mecanismos mediados por receptores específicos y por vías intracelulares dependientes del calcio. Una exposición excesiva puede modificar la actividad de las células acinares y, en determinadas circunstancias experimentales, favorecer respuestas inflamatorias y proliferativas. No obstante, la presencia de estas respuestas experimentales no significa que todos los pacientes con CCKoma desarrollen pancreatitis o cáncer pancreático, ni permite establecer que la hipersecreción hormonal constituya por sí misma una lesión precursora del carcinoma pancreático.
La diarrea constituye una de las manifestaciones más características descritas en el síndrome del CCKoma. Sin embargo, resulta más exacto considerarla como parte de una alteración compleja de la función gastrointestinal que atribuirla exclusivamente a un «vaciamiento intestinal acelerado». La colecistocinina modifica la motilidad gastrointestinal, la secreción pancreática y el flujo biliar, y la exposición hormonal sostenida puede alterar de manera significativa la coordinación normal de estos procesos. En el caso clínico humano mejor caracterizado, la diarrea era persistente y no acuosa, acompañada de una pérdida ponderal marcada.
La pérdida de peso puede ser consecuencia de la combinación de diarrea persistente, alteraciones digestivas, enfermedad ulcerosa, reducción de la ingesta y enfermedad tumoral avanzada. En el caso descrito en la literatura, la pérdida ponderal era una manifestación importante del síndrome y coexistía con hipersecreción extrema de colecistocinina.
Manifestaciones clínicas
La presentación clínica de un CCKoma funcional puede incluir diarrea persistente, pérdida de peso, dolor abdominal, enfermedad de la vesícula biliar, litiasis biliar y enfermedad ulcerosa duodenal. La combinación de diarrea, pérdida ponderal y enfermedad ulcerosa es especialmente relevante porque puede inducir inicialmente la sospecha de un gastrinoma o de otro tumor neuroendocrino funcional.
La enfermedad ulcerosa tiene una explicación fisiopatológica particularmente interesante. La colecistocinina y la gastrina pertenecen a una familia de péptidos relacionados y comparten capacidad de activar el receptor CCK2. En condiciones de hipersecreción extrema, la colecistocinina puede estimular vías que favorecen la secreción gástrica de ácido y producir un cuadro que se superpone clínicamente con el síndrome de Zollinger-Ellison. La diferencia fundamental es que en el CCKoma la hormona predominantemente elevada es la colecistocinina, mientras que en el gastrinoma la hormona responsable es la gastrina.
Esta semejanza constituye uno de los principales problemas diagnósticos del CCKoma. Un paciente con úlceras duodenales recurrentes, diarrea y dolor abdominal puede ser estudiado inicialmente por sospecha de gastrinoma. Si la concentración de gastrina no está elevada, el cuadro puede resultar difícil de interpretar. Precisamente por esta razón, la identificación de una concentración elevada de colecistocinina mediante métodos analíticos suficientemente específicos adquiere importancia diagnóstica.
Diagnóstico bioquímico
El diagnóstico de un CCKoma funcional no debe basarse exclusivamente en las características radiológicas del tumor. La demostración de hipersecreción hormonal es un componente esencial cuando se pretende establecer que existe un síndrome endocrino producido por colecistocinina. La evidencia disponible indica que la concentración plasmática de colecistocinina debe interpretarse junto con la concentración de gastrina y con las manifestaciones clínicas.
Un problema particularmente importante es la especificidad analítica. La colecistocinina pertenece a una familia molecular estrechamente relacionada con la gastrina y existen diferentes formas moleculares de estos péptidos. Por ello, una determinación poco específica puede confundir colecistocinina con gastrina o detectar fragmentos peptídicos que no representan adecuadamente la actividad hormonal circulante. La literatura especializada ha señalado expresamente la necesidad de métodos capaces de distinguir las diferentes formas de colecistocinina y separarlas de la gastrina para evitar diagnósticos erróneos.
La interpretación de una concentración elevada también debe realizarse en relación con el contexto clínico. Una concentración anormal de colecistocinina aislada no equivale automáticamente a un CCKoma. Para establecer un síndrome funcional debe existir coherencia entre la alteración bioquímica, la presencia de una neoplasia compatible y las manifestaciones clínicas producidas por la hormona. Este principio es consistente con la definición contemporánea de los síndromes funcionales asociados con tumores neuroendocrinos pancreáticos.
Localización anatómica y caracterización tumoral
Una vez que existe sospecha bioquímica de una neoplasia neuroendocrina funcional, el objetivo consiste en localizar el tumor primario, determinar su tamaño y extensión, identificar enfermedad ganglionar o metastásica y establecer si la lesión puede resecarse con intención curativa. La tomografía computarizada multifásica con contraste y la resonancia magnética constituyen componentes importantes de la evaluación anatómica. La resonancia magnética hepática adquiere especial importancia cuando existe sospecha de metástasis hepáticas, que son una localización metastásica particularmente relevante en los tumores neuroendocrinos pancreáticos.
La imagen funcional basada en receptores de somatostatina también tiene un papel importante en la caracterización y estadificación de los tumores neuroendocrinos pancreáticos. Las guías contemporáneas consideran la tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada utilizando radiotrazadores dirigidos contra receptores de somatostatina como una herramienta fundamental para la estadificación y caracterización de estos tumores. La utilidad de esta técnica se debe a que muchos tumores neuroendocrinos bien diferenciados expresan receptores de somatostatina, cuya distribución puede utilizarse tanto para localizar enfermedad como para seleccionar determinadas estrategias terapéuticas.
La ecografía endoscópica puede ser útil para detectar lesiones pancreáticas pequeñas y, cuando el resultado pueda modificar la conducta clínica, permite obtener material mediante punción o biopsia dirigida. Sin embargo, no existe una regla universal según la cual todos los CCKomas deban someterse obligatoriamente a biopsia antes de cualquier tratamiento. La necesidad de obtener tejido depende del contexto clínico, de la accesibilidad de la lesión, de la estrategia terapéutica prevista y de si el resultado histológico modificará la conducta.
Confirmación anatomopatológica
El estudio histopatológico es esencial para caracterizar una neoplasia neuroendocrina pancreática. El análisis permite determinar la diferenciación neuroendocrina, valorar las características morfológicas de las células tumorales, identificar la expresión de marcadores neuroendocrinos y establecer el grado de proliferación. La determinación del índice Ki-67 y del número de mitosis constituye un componente central de la clasificación de estos tumores.
La inmunohistoquímica también puede utilizarse para demostrar la producción de determinados péptidos, incluida la colecistocinina cuando exista una sospecha específica. No obstante, demostrar inmunorreactividad tumoral para colecistocinina y demostrar hipersecreción sistémica de colecistocinina son dos cuestiones diferentes. La primera demuestra expresión tisular; la segunda requiere evidencia bioquímica circulante y coherencia clínica. Esta diferencia es particularmente importante en una enfermedad tan rara como el CCKoma.
La cuestión de la hiperplasia pancreática y la carcinogénesis
La afirmación de que la hipersecreción crónica de colecistocinina causa hiperplasia del páncreas y de la vesícula biliar, y que estos cambios constituyen estados precancerosos, requiere una corrección sustancial. La colecistocinina sí posee efectos tróficos sobre el páncreas exocrino y se ha demostrado que puede estimular proliferación de células acinares en determinados modelos experimentales. También existen modelos animales en los que la estimulación excesiva de las vías de colecistocinina favorece pancreatitis y potencia procesos carcinogénicos en presencia de factores adicionales.
Sin embargo, estos resultados no permiten concluir que la hipersecreción de colecistocinina producida por un CCKoma humano produzca directamente una lesión precursora del cáncer pancreático. La evidencia disponible sobre carcinogénesis relacionada con colecistocinina procede predominantemente de modelos experimentales y de estudios sobre adenocarcinoma pancreático, que es biológicamente diferente de un tumor neuroendocrino pancreático. En esos modelos, la inflamación, la pancreatitis, la obesidad, alteraciones de KRAS y otros factores cooperan con las señales mediadas por colecistocinina. Por tanto, extrapolar directamente esos hallazgos al CCKoma humano sería científicamente injustificado.
Tampoco existe evidencia clínica suficiente para afirmar que la hipersecreción de colecistocinina de un CCKoma provoque una hiperplasia vesicular precancerosa. Lo que sí está documentado clínicamente es la estimulación intensa de la vesícula biliar, la contracción persistente y la asociación con enfermedad biliar y litiasis en el síndrome de hipersecreción extrema descrito.
CCKoma funcional y CCKoma no funcional
La distinción entre una neoplasia neuroendocrina funcional y una no funcional es clínicamente relevante. Un CCKoma funcional es aquel en el que la secreción de colecistocinina alcanza suficiente magnitud para producir un síndrome clínico reconocible y demostrable bioquímicamente. En cambio, una neoplasia puede expresar colecistocinina sin producir concentraciones circulantes suficientemente elevadas para generar manifestaciones clínicas.
En los tumores no funcionales, las manifestaciones clínicas pueden depender principalmente del efecto de masa, de la invasión local o de la presencia de metástasis, mientras que en los tumores funcionales la sintomatología puede preceder a la detección radiológica de la neoplasia porque la hormona produce efectos sistémicos. En los CCKomas funcionales verdaderos, la extrema rareza de la entidad hace que la experiencia clínica se base fundamentalmente en casos individuales y pequeñas series, lo que limita la posibilidad de establecer una historia natural precisa comparable con la de insulinomas o gastrinomas.
Tratamiento
El tratamiento debe determinarse a partir de la biología completa del tumor y no solamente de la presencia de hipersecreción de colecistocinina. La primera cuestión consiste en determinar si la enfermedad está localizada y es técnicamente resecable. Cuando un tumor neuroendocrino pancreático funcional está localizado y puede extirparse con una morbilidad aceptable, la resección quirúrgica constituye una estrategia central porque permite eliminar tanto la fuente tumoral como la fuente de secreción hormonal. Las guías de la European Neuroendocrine Tumor Society recomiendan que las decisiones terapéuticas de los tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionales sean individualizadas y realizadas dentro de equipos multidisciplinarios especializados.
La intervención quirúrgica depende de la localización del tumor dentro del páncreas, de su tamaño, de su relación con los conductos pancreáticos y estructuras vasculares, de la existencia de enfermedad ganglionar y de la presencia o ausencia de metástasis. Las estrategias pueden incluir resecciones pancreáticas anatómicas o técnicas que preserven mayor cantidad de parénquima en pacientes seleccionados. La decisión debe equilibrar el control oncológico con el riesgo de insuficiencia pancreática exocrina y endocrina y con las complicaciones propias de la cirugía pancreática.
Cuando existen metástasis, particularmente hepáticas, la situación se vuelve considerablemente más compleja. La cirugía puede seguir teniendo un papel en pacientes cuidadosamente seleccionados, especialmente cuando es posible conseguir un control adecuado de la enfermedad hepática y del tumor primario. En otros pacientes se consideran tratamientos sistémicos o locorregionales, seleccionados según la diferenciación y el grado tumoral, la carga tumoral, la velocidad de progresión, la expresión de receptores de somatostatina y las características individuales del paciente.
Los análogos de somatostatina constituyen una herramienta importante en determinados tumores neuroendocrinos pancreáticos, tanto por sus efectos sobre determinados síndromes hormonales como por su actividad antiproliferativa en tumores que expresan receptores de somatostatina. La terapia con radionúclidos dirigida a receptores de somatostatina puede considerarse en enfermedad avanzada seleccionada cuando existe expresión suficiente de dichos receptores y se cumplen los criterios clínicos correspondientes. Las terapias moleculares dirigidas y determinados esquemas de quimioterapia también forman parte del tratamiento de enfermedad avanzada en situaciones seleccionadas.
La radioterapia externa no constituye de manera general el tratamiento principal de un CCKoma localizado resecable. Puede tener utilidad en circunstancias concretas, particularmente para el control de determinadas lesiones metastásicas o sintomáticas, pero su indicación depende de la localización, extensión y comportamiento de la enfermedad. Del mismo modo, la quimioterapia no debe considerarse automáticamente como tratamiento de cualquier CCKoma metastásico, puesto que su utilidad depende de la diferenciación y del grado de la neoplasia. La distinción entre un tumor neuroendocrino bien diferenciado y un carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado es particularmente importante porque estas entidades presentan respuestas terapéuticas diferentes.
Seguimiento a largo plazo
El seguimiento es necesario porque el comportamiento de las neoplasias neuroendocrinas pancreáticas puede variar ampliamente. El riesgo de progresión o recurrencia depende de múltiples variables, entre ellas el tamaño tumoral, el grado histológico, el índice proliferativo, la presencia de invasión vascular o ganglionar, la existencia de metástasis y la calidad de la resección. Por esta razón, el seguimiento no debe consistir únicamente en repetir una concentración de colecistocinina, sino que debe integrar evaluación clínica, marcadores bioquímicos seleccionados e imagen apropiada.
Las guías contemporáneas recomiendan que la vigilancia de los tumores neuroendocrinos pancreáticos se adapte al riesgo individual y que incluya estudios radiológicos convencionales y, cuando esté indicado, imagen funcional de receptores de somatostatina. En los pacientes con enfermedad estable, los intervalos de seguimiento pueden ampliarse, mientras que una sospecha de progresión exige una reevaluación más estrecha.
Consideraciones diagnósticas especiales
El CCKoma constituye un diagnóstico particularmente desafiante porque su síndrome se superpone con enfermedades mucho más conocidas. La presencia simultánea de diarrea persistente, pérdida ponderal, enfermedad ulcerosa duodenal y enfermedad biliar debe hacer considerar la posibilidad de hipersecreción de colecistocinina cuando la concentración de gastrina no explica adecuadamente el cuadro. La ausencia de hipergastrinemia en un paciente con manifestaciones semejantes a un síndrome de Zollinger-Ellison representa, por tanto, una circunstancia en la que puede ser razonable investigar una alteración de la colecistocinina, especialmente si existe una neoplasia neuroendocrina pancreática conocida.
El diagnóstico también puede pasar inadvertido debido a la extrema rareza de la enfermedad y a las dificultades técnicas de la determinación hormonal. La literatura reciente ha insistido en que algunos pacientes considerados inicialmente como casos de gastrinoma con concentración de gastrina normal podrían requerir una evaluación más específica de colecistocinina. Esta posibilidad sigue siendo una hipótesis clínica que necesita mayor validación epidemiológica, porque hasta ahora el número de CCKomas humanos demostrados es demasiado pequeño para establecer con precisión su verdadera prevalencia.
Fuente y lecturas recomendadas:
- de Herder, W. W., & Hofland, J. (2021). CCKoma. En Endotext. MDText.com, Inc., National Center for Biotechnology Information.
- Rehfeld, J. F., Federspiel, B., & Bardram, L. (2013). A neuroendocrine tumor syndrome from cholecystokinin secretion. New England Journal of Medicine, 368(12), 1165–1166. https://doi.org/10.1056/NEJMc1300203.
- Rehfeld, J. F., Federspiel, B., Agersnap, M., Knigge, U., & Bardram, L. (2016). The uncovering and characterization of a CCKoma syndrome in enteropancreatic neuroendocrine tumor patients. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 51(10), 1172–1178. https://doi.org/10.1080/00365521.2016.1185445.
- Nagtegaal, I. D., Odze, R. D., Klimstra, D., Paradis, V., Rugge, M., Schirmacher, P., Washington, K. M., Carneiro, F., & Cree, I. A. (2020). The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology, 76(2), 182–188. https://doi.org/10.1111/his.13975.
- Assarzadegan, N., & Montgomery, E. (2021). What is new in the 2019 World Health Organization classification of tumors of the digestive system: Review of selected updates on neuroendocrine neoplasms, appendiceal tumors, and molecular testing. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 145(6), 664–677.
- Murphy, J. A., & Adrian, T. E. (2019). Cholecystokinin regulation of pancreatic acinar cells: Physiological actions and signal transduction mechanisms. Comprehensive Physiology, 9(2), 659–672. https://doi.org/10.1002/cphy.c180014.
- Smith, J. P., & Solomon, T. E. (2014). Cholecystokinin and pancreatic cancer: The chicken or the egg? American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 306(2), G91–G101. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00301.2013.
- Hofland, J., Falconi, M., Christ, E., Castaño, J. P., Faggiano, A., Lamarca, A., Perren, A., Petrucci, S., Prasad, V., Ruszniewski, P., Thirlwell, C., Vullierme, M. P., Welin, S., & Bartsch, D. K. (2023). European Neuroendocrine Tumor Society 2023 guidance paper for functioning pancreatic neuroendocrine tumour syndromes. Journal of Neuroendocrinology, 35(8), e13318. https://doi.org/10.1111/jne.13318.
- Kos-Kudła, B., Castaño, J. P., Denecke, T., Grande, E., Kjaer, A., Koumarianou, A., de Mestier, L., Partelli, S., Perren, A., Stättner, S., Valle, J. W., & Fazio, N. (2023). European Neuroendocrine Tumor Society 2023 guidance paper for nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumours. Journal of Neuroendocrinology, 35(12), e13343. https://doi.org/10.1111/jne.13343.
- Rehfeld, J. F. (2024). The CCKoma syndrome and its relation to the Zollinger–Ellison syndrome: A diagnostic challenge. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 59(5), 533–542. https://doi.org/10.1080/00365521.2024.2308532.
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Originally posted on 24 de julio de 2023 @ 10:20 PM
