Síndrome de Zollinger-Ellison
El síndrome de Zollinger-Ellison es una enfermedad rara y compleja causada por la presencia de tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal que secretan gastrina, conocidos como gastrinomas. Estos tumores producen un aumento en la concentración de gastrina en la sangre, lo que genera una condición llamada hipergastrinemia. La gastrina es una hormona responsable de la estimulación de la secreción de ácido gástrico en el estómago, por lo que su exceso conduce a una hipersecreción ácida, que a su vez favorece el desarrollo de úlceras pépticas y otros trastornos gastrointestinales. De hecho, aunque el síndrome de Zollinger-Ellison es una causa infrecuente de la enfermedad ulcerosa péptica (representando menos del 1% de los casos), es una causa significativa cuando ocurre.
Los gastrinomas, que son la causa primaria de este síndrome, pueden originarse en diversos lugares dentro del tracto gastrointestinal. Aproximadamente el 25% de estos tumores se desarrollan en el páncreas, mientras que un porcentaje mayor, alrededor del 45%, se localiza en la pared del duodeno. Además, entre el 5% y el 15% se encuentran en los ganglios linfáticos cercanos, y alrededor del 20% restante puede originarse en sitios primarios aún desconocidos, lo que añade complejidad al diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.
La localización más característica de los gastrinomas es el denominado triángulo gastrinómico, una región anatómica que se forma por tres puntos clave: el porta hepatis, el cuello del páncreas y la tercera porción del duodeno. Aproximadamente el 80% de los gastrinomas se encuentran en esta área, lo que facilita en ciertos casos la localización quirúrgica y la resección del tumor.
En términos de su comportamiento biológico, la mayoría de los gastrinomas son solitarios o presentan múltiples nódulos que en muchos casos son potencialmente resecables. Sin embargo, existen situaciones en las que el tratamiento quirúrgico es más complejo, como cuando los tumores son pequeños y multicéntricos, lo que ocurre especialmente en pacientes que padecen neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1). Este síndrome genético se asocia a un mayor número de tumores y hace que la resección quirúrgica sea más difícil debido a la dispersión de los tumores en varios órganos.
Además de su complejidad quirúrgica, el pronóstico de los gastrinomas está marcado por su alta tasa de malignidad. Aproximadamente dos tercios de estos tumores son malignos, lo que implica que pueden extenderse a otros órganos, siendo el hígado el sitio más común de metástasis. De hecho, alrededor de un tercio de los pacientes ya presentan metástasis hepáticas en el momento de la presentación clínica del síndrome. La capacidad de los gastrinomas para metastatizar y su comportamiento agresivo hacen que el manejo de este síndrome sea un desafío considerable, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico.
Manifestaciones clínicas
El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza principalmente por la presencia de úlceras pépticas, siendo que más del 90% de los pacientes desarrollan úlceras en el tracto gastrointestinal debido al aumento patológico en la secreción de ácido gástrico. Estas úlceras son una manifestación clínica clave del síndrome y su aparición está directamente relacionada con la hipergastrinemia inducida por los gastrinomas, los tumores neuroendocrinos que secretan gastrina. La gastrina es una hormona que estimula la producción de ácido gástrico, y su exceso provoca una sobreproducción de ácido, lo que, a su vez, da lugar a la lesión y ulceración de la mucosa gástrica y duodenal.
En la mayoría de los casos, los síntomas del síndrome de Zollinger-Ellison son indistinguibles de los causados por otras formas de enfermedad ulcerosa péptica, lo que dificulta el diagnóstico precoz. Debido a esto, el síndrome puede permanecer sin ser detectado durante años. Las úlceras típicamente se localizan de manera aislada en el bulbo duodenal, aunque también pueden ser múltiples o aparecer más distalmente en el duodeno. Curiosamente, las úlceras gástricas aisladas no son una característica del síndrome de Zollinger-Ellison, lo que sugiere que la patogenia del síndrome está asociada principalmente con la sobreproducción de ácido que afecta más frecuentemente al duodeno.
Además, los pacientes con este síndrome a menudo experimentan síntomas de reflujo gastroesofágico, que son una consecuencia indirecta de la hipersecreción ácida. El exceso de ácido gástrico puede ser expulsado hacia el esófago, generando ardor y otros síntomas típicos de esta condición. Sin embargo, los efectos más graves del exceso de ácido no se limitan a la mucosa gástrica y duodenal. La sobreproducción de ácido gástrico puede causar daño directo a la mucosa intestinal, lo que conduce a la alteración de la absorción de nutrientes. Esto, a su vez, puede resultar en diarrea, esteatorrea (presencia de grasa en las heces) y pérdida de peso significativa. La diarrea es particularmente notable en este contexto, y puede ser tan severa que su resolución se puede lograr mediante la aspiración nasogástrica del ácido gástrico, lo que indica que el origen de los síntomas está relacionado directamente con la acidez excesiva en el tracto gastrointestinal.
El diagnóstico temprano y preciso del síndrome de Zollinger-Ellison es crucial, ya que la enfermedad puede ser tratada de manera más eficaz si se detecta a tiempo. La evaluación de los niveles de gastrina en ayunas es una herramienta esencial en la detección del síndrome, especialmente en pacientes con úlceras que no responden al tratamiento estándar. Los pacientes con úlceras grandes, mayores de 2 cm, úlceras ubicadas distalmente al bulbo duodenal, úlceras múltiples o recurrentes con complicaciones, y aquellos con úlceras asociadas con diarrea, deben ser evaluados con esta prueba. Además, los pacientes con antecedentes familiares de úlceras, que sugieren la posibilidad de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1), y aquellos con hipercalcemia también deben someterse a un cribado para este síndrome. Por último, pacientes con úlceras pépticas que son negativos para Helicobacter pylori y que no utilizan medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) deben ser considerados para pruebas de detección, ya que estos son factores que hacen menos probable la etiología tradicional de la úlcera y podrían sugerir una causa subyacente como el síndrome de Zollinger-Ellison.
Exámenes diagnósticos
Laboratorio
La identificación del síndrome de Zollinger-Ellison se basa principalmente en la medición de los niveles séricos de gastrina, ya que este es el marcador más sensible y específico para el diagnóstico de la enfermedad. En condiciones normales, la gastrina es una hormona secretada por células específicas del tracto gastrointestinal, cuyo principal efecto es estimular la producción de ácido gástrico en el estómago. En el síndrome de Zollinger-Ellison, debido a la presencia de gastrinomas, que son tumores neuroendocrinos que secretan de manera anormal y excesiva gastrina, los niveles de esta hormona en la sangre aumentan significativamente, lo que lleva a una hipersecreción ácida.
El criterio diagnóstico más fiable para confirmar este síndrome es demostrar una concentración elevada de gastrina en suero en ayunas, superior a 150 picogramos por mililitro (150 nanogramos por litro). Sin embargo, para obtener una medición precisa y no interferida por otros factores, se recomienda que los pacientes no tomen antagonistas de los receptores H2 durante al menos 24 horas ni inhibidores de la bomba de protones (IBP) durante al menos seis días antes de la medición. Esto se debe a que estos fármacos pueden reducir la producción ácida del estómago y alterar los niveles de gastrina. Sin embargo, suspender el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a una hipersecreción ácida severa, lo que puede resultar en complicaciones graves, por lo que los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente durante este período.
En los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison, los niveles de gastrina en suero suelen ser elevados, con una mediana que oscila entre 500 y 700 picogramos por mililitro (500–700 nanogramos por litro). Sin embargo, alrededor del 60% de los pacientes presentan niveles de gastrina inferiores a 1000 picogramos por mililitro (1000 nanogramos por litro). Dado que la hipergastrinemia puede ser causada por otras condiciones, como la hipoclorhidria (baja producción de ácido gástrico) o el aumento del pH gástrico, que es mucho más común que los gastrinomas, la medición del pH gástrico es un paso crucial en la evaluación de la hipergastrinemia.
Si se detecta una concentración elevada de gastrina en suero en ayunas, es necesario realizar una medición del pH gástrico. Un pH gástrico superior a 3.0 indica hipoclorhidria y excluye la posibilidad de un gastrinoma como causa de la hipergastrinemia, ya que los gastrinomas provocan una hipersecreción ácida y un pH gástrico bajo. En los casos en que los niveles de gastrina sean superiores a 1000 picogramos por mililitro (1000 nanogramos por litro) y el pH gástrico sea menor a 2, el diagnóstico de síndrome de Zollinger-Ellison se establece de manera definitiva.
Cuando los niveles de gastrina están entre 150 y 1000 picogramos por mililitro (150–1000 nanogramos por litro) y el pH gástrico es bajo (menor a 2), se puede realizar una prueba de estimulación con secretina para distinguir el síndrome de Zollinger-Ellison de otras causas de hipergastrinemia. La secretina es una hormona que, en circunstancias normales, inhibe la liberación de gastrina, pero en los pacientes con gastrinoma, la secretina provoca un aumento en la liberación de gastrina, lo que ayuda a confirmar el diagnóstico.
Finalmente, dado que el síndrome de Zollinger-Ellison se asocia con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1), una enfermedad genética que afecta varias glándulas endocrinas, es fundamental realizar un análisis adicional para evaluar posibles alteraciones hormonales. Los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison deben ser evaluados en busca de niveles elevados de parathormona (PTH), prolactina, hormona luteinizante-hormona foliculoestimulante (LH-FSH) y hormona de crecimiento (GH), para descartar la presencia de MEN 1, que podría estar contribuyendo a la manifestación clínica de los tumores neuroendocrinos.
Imagen
Los estudios de imagen son fundamentales en el diagnóstico y manejo del síndrome de Zollinger-Ellison, ya que permiten evaluar la extensión de la enfermedad, identificar posibles metástasis y localizar el sitio primario del tumor, en especial cuando se sospecha la presencia de gastrinomas, los tumores responsables de la hipergastrinemia. La identificación precisa del tumor primario es crucial para guiar el tratamiento, ya que algunos gastrinomas pueden ser resecables, mientras que otros, especialmente los que han metastatizado, pueden requerir un enfoque terapéutico más complejo.
Las primeras modalidades de imagen que se utilizan comúnmente son la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM). Ambas son técnicas no invasivas que permiten obtener imágenes detalladas del abdomen, lo que facilita la identificación de lesiones hepáticas grandes y de tumores primarios en órganos como el páncreas y el duodeno. Sin embargo, estas técnicas presentan una limitación significativa en cuanto a la sensibilidad para detectar lesiones pequeñas, lo que puede llevar a un diagnóstico falso negativo en casos de gastrinomas de pequeño tamaño o aquellos que no han causado un agrandamiento evidente de los órganos afectados.
Con el fin de superar esta limitación, en la actualidad se emplean estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con galio-68 marcado (68Ga), que han demostrado una sensibilidad superior al 90% para la detección de tumores primarios tanto en el páncreas como en el duodeno, además de ser muy eficaces para identificar metástasis, especialmente en el hígado y los huesos. El 68Ga-PET es especialmente útil para detectar gastrinomas de pequeño tamaño y aquellos ubicados en áreas difíciles de evaluar mediante técnicas convencionales de imagen, como los ganglios linfáticos peripancreáticos.
Cuando se combina con tomografía computarizada (PET/CT), la sensibilidad y especificidad de la técnica aumentan considerablemente, lo que permite una evaluación más precisa y completa de la localización del tumor primario y la extensión metastásica de la enfermedad. De hecho, en muchas instituciones donde está disponible esta tecnología, el 68Ga-PET/CT ha sustituido a la gammagrafía con receptores de somatostatina (un tipo de imagen que anteriormente se utilizaba para localizar gastrinomas) y al PET convencional, proporcionando una herramienta de diagnóstico más eficaz y detallada.
No obstante, a pesar de la alta sensibilidad del 68Ga-PET/CT, existen casos en los que este estudio puede no detectar tumores pequeños o lesiones ubicadas en zonas difíciles de visualizar. En estos casos, se puede recurrir a la ultrasonografía endoscópica, una técnica que, mediante un endoscopio con un transductor ultrasónico en su punta, permite obtener imágenes de alta resolución de las paredes del tracto gastrointestinal. La ultrasonografía endoscópica es particularmente útil para detectar gastrinomas pequeños que se encuentran en la pared duodenal, en el páncreas o en los ganglios linfáticos peripancreáticos. Esta técnica es especialmente valiosa cuando otras modalidades de imagen no han logrado localizar los tumores, y su capacidad para identificar lesiones en estructuras anatómicas cercanas al tracto digestivo la convierte en un complemento fundamental en la evaluación de los pacientes con sospecha de síndrome de Zollinger-Ellison.
Diagnóstico diferencial
Los gastrinomas son un tipo de tumor neuroendocrino del tracto gastrointestinal que, al igual que otros tumores neuroendocrinos, presentan características histopatológicas similares. Estos tumores pueden originarse en el tracto gastrointestinal o en el páncreas y se distinguen principalmente por los péptidos intestinales que secretan. Sin embargo, el diagnóstico de gastrinoma puede ser complicado debido a que, al igual que otros tumores neuroendocrinos, comparten características histológicas y algunos pueden no secretar ninguna hormona, lo que dificulta aún más la clasificación y el diagnóstico.
Los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal incluyen, además de los gastrinomas, otros tipos como el carcinoide, el insulinoma, el VIPoma, el glucagonoma y el somatostatinoma. Cada uno de estos tumores se clasifica según los péptidos o hormonas que secretan. Por ejemplo, los carcinoides secretan serotonina, los insulinomas secretan insulina y los glucagonomas secretan glucagón, mientras que los gastrinomas producen gastrina, la hormona responsable de la estimulación de la secreción de ácido gástrico. Aunque estos tumores pueden ser fácilmente diferenciados por los péptidos que secretan, los tumores neuroendocrinos poco diferenciados, que no tienen una clara identidad celular o funcional, pueden no secretar ninguna hormona, lo que complica aún más la diferenciación entre los distintos tipos de tumores neuroendocrinos.
El diagnóstico de gastrinoma puede no siempre ser sencillo, ya que los pacientes pueden presentar síntomas derivados de metástasis tumorales, como ictericia o hepatomegalia, en lugar de síntomas funcionales clásicos como úlceras pépticas y diarrea. De hecho, los tumores neuroendocrinos a menudo se descubren de manera incidental durante procedimientos de endoscopia, cuando se realiza una biopsia de un nódulo submucoso. En estos casos, el hallazgo de un gastrinoma debe diferenciarse de otros tipos de tumores neuroendocrinos, como los carcinoides, que pueden tener una presentación similar.
Una vez que se ha confirmado el diagnóstico de un tumor neuroendocrino a partir de una biopsia hepática o de otro órgano afectado por metástasis, es crucial determinar el tipo específico de tumor. En el caso de los gastrinomas, la distinción entre las causas de hipergastrinemia (exceso de gastrina en sangre) es fundamental, ya que existen otras condiciones que también pueden inducir niveles elevados de gastrina. El síndrome de Zollinger-Ellison, causado por los gastrinomas, es solo una de esas causas. La hipergastrinemia puede producirse en otras condiciones, como la gastritis atrófica, donde la secreción de ácido gástrico está reducida debido al daño crónico de la mucosa gástrica. En estos casos, la secreción ácida disminuida puede ser evaluada mediante análisis de la secreción gástrica, lo que ayuda a diferenciar entre las distintas etiologías de la hipergastrinemia.
Otro factor importante para el diagnóstico diferencial es la prueba de estimulación con secretina. Esta prueba se utiliza para distinguir los gastrinomas de otras condiciones asociadas con hipergastrinemia. En la prueba, se administra secretina, una hormona que normalmente inhibe la liberación de gastrina. Sin embargo, en los pacientes con gastrinomas, esta inhibición no ocurre adecuadamente, y como resultado, los niveles de gastrina aumentan significativamente. En contraste, otras condiciones que causan hipergastrinemia, como la obstrucción de la salida gástrica, la vagotomía o la enfermedad renal crónica, no responden de la misma manera a la administración de secretina y muestran resultados negativos en esta prueba. Por lo tanto, la prueba de estimulación con secretina se convierte en una herramienta diagnóstica clave para confirmar el síndrome de Zollinger-Ellison y diferenciarlo de otras causas de hipergastrinemia.
Tratamiento
Enfermedad metastásica
La presencia de metástasis es el principal predictor de la supervivencia en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison, ya que la diseminación tumoral a órganos distantes, como el hígado o los huesos, está asociada con un pronóstico significativamente peor. Cuando los gastrinomas se diseminan a estos órganos, las opciones terapéuticas cambian, y el objetivo inicial del tratamiento pasa a ser controlar la hipersecreción de ácido gástrico, que es la causa principal de los síntomas clínicos y las complicaciones asociadas con la enfermedad.
En pacientes con múltiples metástasis, el control de la secreción ácida se convierte en la prioridad terapéutica, ya que la sobreproducción de ácido gástrico puede contribuir al daño gastrointestinal y a la aparición de úlceras pépticas graves, así como a síntomas como diarrea y malabsorción. El tratamiento más común para controlar la hipersecreción ácida en estos pacientes consiste en el uso de inhibidores de la bomba de protones orales. Estos medicamentos, como el omeprazol, el esomeprazol, el rabeprazol, el pantoprazol, el lansoprazol y el dexlansoprazol, actúan bloqueando la secreción de ácido gástrico, lo que reduce la acidez en el estómago y facilita la curación de las úlceras. La dosis recomendada de estos fármacos varía entre 40 y 120 miligramos al día, dependiendo de la respuesta clínica del paciente, y se ajusta para lograr una salida basal de ácido gástrico inferior a 10 miliequivalentes por hora. Al alcanzar este nivel de control ácido, los pacientes experimentan un alivio sintomático completo y una curación de las úlceras, lo que mejora significativamente su calidad de vida.
A pesar de la efectividad de los inhibidores de la bomba de protones para controlar los síntomas de la hipergastrinemia, el tratamiento de los gastrinomas metastásicos también requiere un enfoque más integral que aborde tanto la hiperproducción de gastrina como la progresión tumoral. Entre las terapias sistémicas que se emplean para tratar estas neoplasias, los análogos de somatostatina de acción prolongada, como el octreótido LAR y el lanreótido, son opciones comunes. Estos fármacos inhiben la secreción de varias hormonas, incluida la gastrina, y han demostrado ser efectivos para reducir los niveles de gastrina en sangre, aliviar los síntomas y frenar el crecimiento tumoral. Además, los inhibidores de la tirosina quinasa y la terapia con radionúclidos de péptidos con receptores son otros enfoques terapéuticos que pueden ser útiles en pacientes con tumores metastásicos. Los inhibidores de la tirosina quinasa actúan bloqueando las señales moleculares que favorecen la proliferación celular tumoral, mientras que la terapia con radionúclidos implica la administración de un agente radiactivo que se dirige específicamente a las células tumorales, lo que permite tratar las metástasis y los tumores primarios de manera más focalizada.
A pesar de que los gastrinomas metastásicos son malignos y pueden tener un pronóstico reservado, el crecimiento lento de estos tumores permite que un porcentaje significativo de los pacientes tenga una supervivencia prolongada. De hecho, alrededor del 30% de los pacientes con metástasis hepáticas pueden sobrevivir durante 10 años o más, lo que sugiere que, con un manejo adecuado, es posible controlar la progresión de la enfermedad durante un largo período. Esto se debe en parte a la naturaleza indolente de estos tumores neuroendocrinos, que tienen un ritmo de crecimiento mucho más lento en comparación con otros tipos de cáncer más agresivos. Sin embargo, el pronóstico a largo plazo sigue estando condicionado por varios factores, como la carga tumoral, la respuesta al tratamiento y la presencia de complicaciones relacionadas con las metástasis, como la disfunción hepática o la afectación ósea.
Enfermedad localizada
La cura del síndrome de Zollinger-Ellison solo es posible si el gastrinoma, que es el tumor primario responsable de la hipergastrinemia, puede ser resecado antes de que ocurra la diseminación metastásica hepática. Esta condición destaca la importancia de la detección temprana y la intervención quirúrgica oportuna. Los gastrinomas, al ser tumores neuroendocrinos, tienen un crecimiento relativamente lento, lo que ofrece una ventana de oportunidad para la resección quirúrgica, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad, antes de que se desarrollen metástasis a órganos distantes como el hígado. En ausencia de metástasis hepáticas, los resultados quirúrgicos son altamente favorables, con una tasa de supervivencia a 15 años superior al 95%. Esto subraya que la eliminación temprana del tumor primario puede proporcionar una cura duradera y, por lo tanto, es esencial identificar y tratar el gastrinoma antes de que se produzca la diseminación metastásica.
Las metástasis a los ganglios linfáticos, por otro lado, no tienen un impacto tan negativo en el pronóstico de los pacientes. Aunque la presencia de metástasis linfáticas puede sugerir un estadio más avanzado de la enfermedad, no se asocia de manera tan directa con una disminución significativa de la supervivencia como las metástasis hepáticas. Este hecho ha sido respaldado por estudios que indican que los pacientes con metástasis ganglionares pueden mantener una supervivencia prolongada si la resección quirúrgica del tumor primario es exitosa y si no existen metástasis hepáticas.
Cuando los estudios preoperatorios no muestran evidencia de metástasis hepáticas ni de metástasis a otros órganos distantes, se debe considerar la laparotomía en todos los pacientes. Este enfoque quirúrgico permite una evaluación más exhaustiva del abdomen y la posibilidad de realizar una resección tumoral radical. La laparotomía en estos casos tiene la ventaja de permitir una inspección directa del duodeno y de los ganglios linfáticos cercanos, además de proporcionar acceso para una palpación cuidadosa del páncreas y otros posibles sitios de metástasis. Si la localización del tumor no es clara a partir de los estudios de imagen, la combinación de la duodenotomía (una incisión en el duodeno para su inspección directa), la palpación intraoperatoria y la ecografía intraoperatoria (que permite visualizar tumores pequeños o difíciles de identificar mediante otras técnicas) son herramientas cruciales para la localización y resección exitosa del gastrinoma en la mayoría de los casos. De hecho, estos métodos permiten identificar tumores pequeños o multifocales que podrían no ser detectados previamente y que, de ser reseccionados, mejoran significativamente las posibilidades de curación.
En contraste, en pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1), una enfermedad genética que predispone al desarrollo de múltiples tumores endocrinos, la cirugía rara vez se recomienda. En estos pacientes, los gastrinomas son generalmente multifocales y pueden estar localizados en diversas áreas del páncreas o del duodeno, lo que hace que la resección quirúrgica completa sea muy difícil o incluso imposible. Además, debido al comportamiento generalmente más indolente de los gastrinomas asociados con MEN 1, muchos pacientes experimentan una supervivencia a largo plazo incluso sin intervención quirúrgica. Por lo tanto, en estos casos, la decisión de operar debe ser cuidadosamente evaluada, considerando los riesgos de la cirugía, las características del tumor y la respuesta clínica del paciente.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Bhattacharya S et al. Validity of secretin stimulation testing on proton pump inhibitor therapy for diagnosis of ZollingerEllison syndrome. Am J Gastroenterol. 2022;116:2216. [PMID: 34515664]
- Rossi RE et al. Gastrinoma and Zollinger Ellison syndrome: a roadmap for the management between new and old therapies. World J Gastroenterol. 2021;27:5890. [PMID: 34629807]
