Los biomarcadores tumorales y el perfilado de expresión génica son herramientas fundamentales para comprender la biología molecular de los cánceres, particularmente en el cáncer de mama, donde la heterogeneidad biológica juega un papel crucial en el comportamiento tumoral y la respuesta al tratamiento. En este contexto, los receptores hormonales y el gen HER2 son dos factores clave que influyen en el pronóstico y en las decisiones terapéuticas.
Los tumores de mama positivos para receptores hormonales son aquellos que presentan receptores de estrógeno (ER) y/o de progesterona (PR) en sus células tumorales. Estos receptores son proteínas ubicadas en la superficie de las células que, al unirse con las hormonas correspondientes (estrógeno o progesterona), activan señales intracelulares que favorecen el crecimiento y la proliferación celular. En los cánceres de mama con receptores hormonales positivos, el tratamiento con agentes antiestrogénicos, como los inhibidores de aromatasa o el tamoxifeno, tiene como objetivo bloquear esta señalización hormonal, lo que reduce la proliferación de las células tumorales y mejora el pronóstico de los pacientes. Estos tratamientos son fundamentales, ya que los tumores que no expresan estos receptores, conocidos como negativos para receptores hormonales, no responden a terapias endocrinas. En estos casos, el cáncer sigue un curso más agresivo, dado que la ausencia de receptores hormonales implica que el tumor no está mediado por señales hormonales, y por lo tanto, no puede ser controlado mediante tratamientos que bloquean estas señales.
Por otro lado, el perfilado de expresión génica en los cánceres de mama también incluye el estudio del gen HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano). Este gen es un oncogén, es decir, un gen cuya sobreexpresión o amplificación está asociada con el desarrollo y progresión de ciertos tipos de cáncer. En el caso del cáncer de mama, los tumores HER2 positivos son aquellos que tienen una amplificación de este gen, lo que lleva a la sobreproducción de la proteína HER2 en la superficie celular. Esta proteína está involucrada en la señalización que promueve el crecimiento y la división celular, por lo que su sobreexpresión resulta en un crecimiento tumoral más rápido y agresivo. El cáncer de mama HER2 positivo suele ser más agresivo que el HER2 negativo debido a esta mayor capacidad de proliferación celular. Sin embargo, las terapias dirigidas contra HER2, como trastuzumab (un anticuerpo monoclonal), han demostrado ser eficaces para bloquear esta proteína y mejorar el pronóstico en estos pacientes.
Para determinar el estado de HER2, se utilizan varias técnicas, siendo la inmunohistoquímica (IHC) una de las más comunes. Esta prueba permite evaluar la cantidad de proteína HER2 presente en las células tumorales mediante el uso de anticuerpos específicos que se adhieren a la proteína, produciendo una coloración que se puede medir en una escala de 0 a 3+. Los resultados de IHC se interpretan de la siguiente manera: un puntaje de 0 o 1+ se considera negativo para sobreexpresión de HER2, mientras que un puntaje de 3+ indica una sobreexpresión significativa. Los puntajes de 2+ son considerados indeterminados o borderline, lo que requiere de una prueba adicional, como la hibridación in situ (ISH), para confirmar la amplificación del gen HER2. En el caso de ISH, se busca la presencia de copias adicionales del gen HER2 en las células tumorales, lo que confirma la amplificación.
Determinar el estado de los receptores hormonales de estrógeno (ER) y progesterona (PR), así como el factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2), es fundamental en el diagnóstico y manejo del cáncer de mama, tanto en etapas iniciales como en caso de recurrencia. Esto se debe a que estos biomarcadores no solo permiten establecer el pronóstico de la enfermedad, sino también seleccionar la terapia más efectiva y personalizada para cada paciente.
La presencia de ER y PR indica que el crecimiento tumoral depende, en parte, de las hormonas sexuales. Los tumores que expresan estos receptores suelen responder bien a terapias endocrinas, como el tamoxifeno o los inhibidores de aromatasa. Por otro lado, el estado de HER2, una proteína promotora del crecimiento celular, es crucial porque los tumores HER2 positivos tienden a ser más agresivos, pero también responden favorablemente a terapias dirigidas, como el trastuzumab.
En contraste, los tumores que carecen de expresión de ER, PR y HER2 se denominan «triple negativos». Estos tienen un comportamiento clínico más agresivo, con un mayor riesgo de recurrencia temprana y metástasis, y su manejo terapéutico se basa principalmente en quimioterapia, ya que la terapia hormonal y los tratamientos anti-HER2 son ineficaces.
Otros biomarcadores complementarios, como la tasa de proliferación celular evaluada mediante tinción inmunohistoquímica para Ki67, aportan información sobre la agresividad del tumor. Una alta expresión de Ki67 sugiere un crecimiento rápido del tumor, lo que generalmente se asocia con un peor pronóstico. Asimismo, el grado histológico y la diferenciación celular del tumor también son factores relevantes: los tumores de bajo grado suelen tener un mejor pronóstico debido a su menor capacidad invasiva.
La evaluación confiable de estos biomarcadores requiere muestras de biopsias de núcleo o tejidos quirúrgicos. Las citologías mediante aspiración con aguja fina (FNA) son insuficientes para obtener datos precisos debido a la limitada cantidad de tejido disponible.
La combinación de los estados de ER, PR, HER2 y Ki67 permite una evaluación más precisa del riesgo de recurrencia y del potencial beneficio de diferentes modalidades terapéuticas. Esta información es esencial para tomar decisiones terapéuticas, particularmente en el contexto de una enfermedad en estadio temprano.
Los ensayos genómicos como Oncotype DX y MammaPrint han transformado la evaluación del cáncer de mama.
- Oncotype DX:
Este test analiza la expresión de 21 genes relacionados con la proliferación, el estado hormonal y HER2. Su puntuación de recurrencia (RS) clasifica a los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio o alto. Aquellos con puntuaciones bajas o intermedias, especialmente las mujeres mayores de 50 años, no se benefician de la quimioterapia. Oncotype DX es particularmente útil en tumores ER positivos y ganglios linfáticos negativos, aunque el ensayo RxPONDER sugiere que también puede ser útil en mujeres posmenopáusicas con hasta tres ganglios linfáticos positivos. - MammaPrint:
Este ensayo evalúa la expresión de 70 genes para clasificar a los pacientes en grupos de buen o mal pronóstico. Es aplicable a tumores receptor hormonal positivos o negativos. Las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) recomiendan su uso principalmente para decidir la omisión segura de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo, HER2 negativo y ganglios linfáticos positivos con alto riesgo clínico. Sin embargo, no se recomienda en tumores HER2 positivos o receptor hormonal negativos.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Alves LNR et al. Biomarkers in breast cancer: an old story with a new end. Genes (Basel). 2023;14:1364. [PMID: 37510269] Andre F et al. Biomarkers for adjuvant endocrine and chemotherapy in early-stage breast cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2022;40:1816. [PMID: 35439025]
- Martínez-Jiménez F et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature. 2023;618:333. [PMID: 37165194]
- Pauls M et al. Clinical utility of genomic assay in node-positive early-stage breast cancer. Curr Oncol. 2022;29:5139. [PMID: 35877267]
- Tarighati E et al. A review of prognostic and predictive biomarkers in breast cancer. Clin Exp Med. 2023;23:1. [PMID: 35031885]
- Wen H et al. Breast cancer pathology in the era of genomics. Hematol Oncol Clin North Am. 2023;37:33. [PMID: 36435613]
