La criptococosis es una enfermedad fúngica principalmente causada por Cryptococcus neoformans, una levadura encapsulada que se reproduce por gemación y que se encuentra de manera ubícua en el suelo y en los excrementos secos de palomas. Esta especie fúngica es la causante más común de infecciones por criptococo en humanos, ya que tiene una notable capacidad de sobrevivir en ambientes urbanos y rurales, gracias a su adaptación al ambiente rico en materia orgánica y residuos biológicos.
Sin embargo, Cryptococcus gattii, una especie estrechamente relacionada con C. neoformans, también puede inducir la enfermedad en humanos, aunque su frecuencia tiende a ser mayor en personas aparentemente inmunocompetentes. A diferencia de C. neoformans, que es más común en individuos con sistemas inmunitarios comprometidos, C. gattii puede afectar incluso a personas con defensas inmunológicas normales. Este patógeno es particularmente prevalente en la región del noroeste del Pacífico de los Estados Unidos, donde se asocia con un curso de enfermedad que puede ser más grave que el que provoca C. neoformans. En general, las infecciones por C. gattii suelen tener una progresión clínica más rápida y un pronóstico más adverso.
La principal vía de adquisición de la infección por criptococo es la inhalación de esporas presentes en el aire, que provienen del ambiente en el que el hongo reside, como el suelo contaminado o los excrementos de aves, especialmente las palomas. Una vez que las esporas son inhaladas, el hongo llega a los pulmones, donde la infección puede tener distintos desenlaces. En algunos casos, la infección permanece localizada en los pulmones y puede resolverse de manera espontánea sin generar síntomas significativos. Sin embargo, en otros casos, el hongo puede diseminarse a otras partes del cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central, lo que resulta en una meningoencefalitis criptocócica, una forma grave de la enfermedad.
En individuos con un sistema inmunológico competente, la criptococosis pulmonar rara vez se presenta de manera clínica, debido a la capacidad del sistema inmune de controlar y eliminar el hongo. No obstante, en personas con deficiencias inmunológicas celulares, la enfermedad tiende a ser mucho más grave. Entre los grupos de riesgo se incluyen aquellos con trastornos hematológicos, como leucemias o linfomas, especialmente aquellos que están recibiendo tratamientos inmunosupresores; pacientes que están bajo tratamiento con corticosteroides de largo plazo, personas que han recibido un trasplante de órgano sólido, quienes están siendo tratados con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa, y aquellos con infección por VIH no controlada.
La diseminación del hongo desde los pulmones hacia otros órganos es común en estos individuos inmunocomprometidos, lo que puede llevar a una progresión más rápida de la enfermedad. En estos casos, la criptococosis se convierte en una infección potencialmente mortal si no se trata adecuadamente.
Manifestaciones clínicas
La enfermedad pulmonar causada por Cryptococcus neoformans o Cryptococcus gattii puede variar desde la aparición de pequeños nódulos en los pulmones hasta infiltrados extensos que resultan en insuficiencia respiratoria. La severidad de la afectación pulmonar depende de factores como el estado inmunológico del paciente, la especie fúngica implicada y la rapidez con la que se inicie el tratamiento. En casos más graves, la infección puede progresar hacia una enfermedad diseminada, en la que el hongo se extiende a otros órganos, aunque el sistema nervioso central (SNC) es el principal sitio de compromiso.
En cuanto a la afectación neurológica, la meningoencefalitis criptocócica es una complicación común y severa, con la cefalea como el síntoma inicial más frecuente. A medida que la enfermedad avanza, pueden aparecer alteraciones en el estado mental, que incluyen confusión, delirio y otros cambios cognitivos. Además, los pacientes pueden presentar signos neurológicos como alteraciones en los nervios craneales, náuseas y vómitos. La rigidez nucal y los signos meníngeos, que incluyen dolor e irritación en la membrana que recubre el cerebro y la médula espinal, se observan en aproximadamente la mitad de los casos, aunque son menos comunes en pacientes con SIDA. En algunos casos, la acumulación de líquido en el cerebro, conocida como hidrocefalia comunicante, puede complicar aún más el curso de la enfermedad y contribuir al deterioro clínico del paciente.
La infección por Cryptococcus gattii se caracteriza por una presentación clínica que frecuentemente involucra síntomas respiratorios, acompañados de signos neurológicos derivados de la formación de lesiones en el SNC. Estas lesiones pueden ser espacios ocupantes, como abscesos o granulomas, que afectan las estructuras cerebrales, y su presencia es a menudo responsable de los síntomas neurológicos graves observados en estos pacientes. Este patrón es más común en personas inmunocompetentes, a diferencia de lo que ocurre con Cryptococcus neoformans, cuya infección pulmonar suele ser más frecuente en individuos inmunodeprimidos.
En cuanto a la infección primaria en la piel por Cryptococcus neoformans, en ocasiones puede imitar una celulitis bacteriana, especialmente en personas que están recibiendo tratamiento inmunosupresor, como los corticosteroides. Esta presentación cutánea puede dificultar el diagnóstico inicial y retrasar el tratamiento adecuado, aumentando el riesgo de que la infección se disemine hacia otras partes del cuerpo.
Un fenómeno clínico que puede complicar la evolución de la criptococosis es el síndrome de reconstitución inmune inflamatoria (IRIS, por sus siglas en inglés), que se observa especialmente en pacientes con VIH o en aquellos que han recibido un trasplante de órgano. El IRIS se refiere a un deterioro clínico paradoxal que ocurre cuando un paciente, que ha iniciado un tratamiento antifúngico y ha mejorado su estado inmunológico, experimenta una exacerbación de la inflamación debido a la respuesta inmune restaurada, lo que puede resultar en un empeoramiento temporal de los síntomas. Este fenómeno es conocido por causar un aumento de las manifestaciones clínicas de la enfermedad infecciosa y puede complicar tanto el manejo como la prognosis del paciente. Además, este síndrome también se ha observado en personas sin SIDA que están siendo tratadas por infecciones por Cryptococcus gattii, lo que resalta la importancia de un enfoque cauteloso y bien monitoreado en el tratamiento de esta patología.
Exámenes diagnósticos
El diagnóstico de la enfermedad del tracto respiratorio causada por Cryptococcus se realiza mediante el cultivo de secreciones respiratorias o de líquido pleural. Estos métodos permiten identificar la presencia del hongo en las muestras obtenidas, lo que es crucial para confirmar la infección y determinar el tratamiento adecuado. En los casos donde se sospecha de enfermedad meníngea, el procedimiento diagnóstico preferido es la punción lumbar. Este procedimiento permite obtener líquido cefalorraquídeo (LCR), el cual se analiza para evaluar las características que pueden indicar la presencia de infección criptocócica en el sistema nervioso central.
En el análisis del LCR, los hallazgos más comunes incluyen un aumento en la presión de apertura, pleocitosis variable (es decir, un aumento en el número de células en el LCR), un incremento en los niveles de proteína y una disminución en los niveles de glucosa. Sin embargo, en algunos casos, como en los pacientes con VIH/SIDA, hasta el 50% de los individuos no presentan pleocitosis, lo que puede dificultar el diagnóstico, ya que esta es una característica clave en otras formas de meningitis infecciosa. Además, la tinción de Gram del LCR generalmente revela la presencia de levaduras encapsuladas que están en proceso de gemación, lo que es indicativo de la infección por Cryptococcus.
En los pacientes con VIH, el análisis de antígeno criptocócico en suero es una prueba de cribado altamente sensible para detectar meningitis criptocócica, ya que es positiva en más del 95% de los casos. Este antígeno se refiere a la cápsula del hongo, que está presente en altas concentraciones en pacientes con enfermedad activa. De manera complementaria, la detección de antígeno criptocócico en el LCR, junto con los cultivos, establece el diagnóstico en más del 90% de los casos, lo que proporciona una herramienta muy efectiva para confirmar la infección.
El uso de pruebas de antígeno mediante el ensayo de flujo lateral ha mejorado la sensibilidad y especificidad de las pruebas diagnósticas en comparación con la prueba convencional de aglutinación con látex. Esta mejora es significativa, ya que permite obtener resultados diagnósticos más rápidos y precisos, lo cual es fundamental para iniciar un tratamiento adecuado lo antes posible y reducir el riesgo de complicaciones graves.
En cuanto a la evaluación de posibles alteraciones en el sistema nervioso central, la resonancia magnética (RM) es más sensible que la tomografía computarizada (TC) para detectar anormalidades asociadas con la criptococosis. Entre estas anomalías, se encuentran los criptococomas, que son lesiones expansivas que pueden formarse en el cerebro debido a la diseminación del hongo. Estas lesiones pueden causar síntomas neurológicos graves y son mejor visualizadas mediante RM, lo que la convierte en la herramienta de elección para la detección de estas complicaciones. La capacidad de la RM para proporcionar imágenes detalladas y de alta resolución del cerebro y la médula espinal facilita la identificación temprana de estas complicaciones y la planificación del tratamiento adecuado.
Tratamiento
Terapia en Pacientes con SIDA
1. Terapia de Inducción
El tratamiento inicial de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA no debe consistir únicamente en un azol, como el fluconazol, debido a su eficacia limitada en el tratamiento de la infección aguda. La terapia de inducción preferida incluye anfotericina B liposomal, administrada por vía intravenosa a una dosis de 3 a 4 mg/kg/día durante 14 días. Esta terapia es eficaz para obtener una respuesta clínica y esterilización del líquido cefalorraquídeo (LCR) en más del 70% de los pacientes. La anfotericina B liposomal es una formulación más segura y menos tóxica que la anfotericina B convencional, pero sigue siendo un agente potente para el tratamiento inicial.
Después de la fase de inducción con anfotericina B, se recomienda un tratamiento de consolidación con fluconazol, 800 mg/día por vía oral durante 8 semanas. Este régimen tiene como objetivo consolidar los efectos del tratamiento inicial y prevenir la recurrencia de la infección.
La adición de flucitosina (un agente antifúngico oral) a este esquema ha mostrado mejorar la supervivencia, pero su uso está asociado con una mayor toxicidad, especialmente a nivel hematológico. Flucitosina se administra en una dosis de 100 mg/kg/día, dividida en cuatro dosis iguales cada 6 horas. Debido a sus efectos secundarios, es crucial monitorizar de cerca los parámetros hematológicos, como el recuento de glóbulos blancos y plaquetas, y ajustar la dosis en caso de alteraciones en la función renal.
Si el flucitosina no está disponible o el paciente no puede tolerarlo, se puede continuar la terapia con fluconazol (800-1200 mg/día por vía oral) junto con la anfotericina B, como alternativa. Esta combinación también es efectiva, aunque el flucitosina sigue siendo el tratamiento preferido para mejorar los resultados a largo plazo.
En casos graves, donde se detectan presiones intracraneales elevadas, se deben realizar punciones lumbares repetidas o derivación ventricular para aliviar la hipertensión intracraneal o si se presenta hidrocefalia, una complicación frecuente en la meningitis criptocócica. No aliviar adecuadamente la presión intracraneal elevada es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. En general, los corticosteroides no deben utilizarse en el tratamiento de la enfermedad aguda, ya que pueden suprimir la respuesta inmune y empeorar la infección.
2. Terapia de Mantenimiento
Una vez que el paciente ha experimentado una respuesta clínica favorable (mejora de la fiebre, reducción del dolor de cabeza, náuseas, vómitos y mejora en los puntajes del Mini-Mental State Examination), junto con la mejora de los parámetros bioquímicos del LCR (como la disminución de la proteína y el aumento de la glucosa), y lo más importante, la conversión de los cultivos del LCR a negativos, se puede iniciar la fase de mantenimiento del tratamiento.
La terapia antifúngica de mantenimiento es fundamental en los casos de meningitis criptocócica relacionados con el SIDA, ya que si no se continúa con este tratamiento, la tasa de recaída puede superar el 50%. El tratamiento de mantenimiento de elección es fluconazol, a una dosis de 200 mg/día por vía oral. Este tratamiento reduce significativamente la tasa de recaídas, aproximadamente diez veces en comparación con el placebo, y tres veces más que la administración semanal de anfotericina B en pacientes cuyo LCR se ha esterilizado con la terapia de inducción.
Una vez que se haya logrado una respuesta clínica satisfactoria y se haya logrado la esterilización del LCR, es posible suspender la profilaxis secundaria con fluconazol en personas con SIDA que hayan respondido bien a la terapia antirretroviral (por ejemplo, aquellos con un recuento de células CD4 superior a 100-200 células/mcL durante al menos 6 meses). Esto indica que el sistema inmunológico del paciente se ha fortalecido lo suficiente como para manejar la infección sin necesidad de tratamiento antifúngico continuo, lo cual es un indicativo de éxito en el manejo tanto de la criptococosis como de la infección por VIH.
Terapia en pacientes sin SIDA
En pacientes que desarrollan criptococosis sin presentar infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, las guías clínicas actuales recomiendan un esquema terapéutico antifúngico similar al empleado en individuos con inmunodepresión avanzada. Sin embargo, se ha observado que la tasa de mortalidad en este grupo de pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana puede ser ligeramente mayor, lo que probablemente se relaciona con retrasos en el diagnóstico, diferencias en la respuesta inmunitaria o en la presentación clínica de la enfermedad.
El tratamiento de la criptococosis en personas inmunocompetentes se estructura en tres fases terapéuticas claramente diferenciadas: inducción, consolidación y mantenimiento, cada una con una duración y un objetivo terapéutico específico.
Durante la fase de inducción, el propósito principal es lograr una reducción significativa de la carga fúngica en el sistema nervioso central y otros tejidos afectados. En individuos sin infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, esta etapa inicial debe extenderse por un periodo de cuatro a seis semanas, lo que representa un abordaje más prolongado en comparación con algunos esquemas aplicados a pacientes inmunosuprimidos. Esta prolongación se justifica por la necesidad de asegurar una erradicación efectiva del hongo, dada la respuesta inmunitaria diferente de este grupo de pacientes.
Una vez completada la inducción, se inicia la fase de consolidación, cuyo objetivo es eliminar los focos residuales de la infección y prevenir recaídas tempranas. Para ello, se emplea fluconazol por vía oral, a dosis que oscilan entre 400 y 800 miligramos diarios, durante un periodo adicional de ocho semanas. Este antifúngico actúa inhibiendo la síntesis de ergosterol en la membrana celular del hongo, contribuyendo así a su eliminación sostenida.
Finalmente, en la fase de mantenimiento, se continúa administrando fluconazol, usualmente en una dosis menor, durante un periodo que puede variar entre seis y doce meses, dependiendo de la evolución clínica del paciente y de la respuesta al tratamiento previo. Esta fase tiene como objetivo prevenir la recurrencia de la enfermedad, especialmente en aquellos casos en los que pueda persistir alguna alteración inmunitaria subyacente o cuando la recuperación clínica no haya sido completamente estable.
Pronóstico
El pronóstico de la criptococosis, especialmente en su forma neuroinvasiva, depende de una variedad de factores clínicos, inmunológicos y bioquímicos que reflejan tanto la severidad de la infección como la capacidad del huésped para montar una respuesta adecuada. Existen ciertos elementos que se han asociado consistentemente con una evolución desfavorable, y su presencia en el momento del diagnóstico o durante el curso clínico de la enfermedad obliga a una vigilancia más estricta y, en muchos casos, a intervenciones terapéuticas más agresivas.
Uno de los principales determinantes de mal pronóstico es la actividad de la enfermedad subyacente que predispone a la infección criptocócica. Cuando dicha enfermedad –como un cáncer activo, un trastorno hematológico o una condición autoinmune severa– se encuentra en una fase descompensada o mal controlada, el sistema inmunológico se encuentra comprometido, lo que reduce la capacidad del organismo para contener y erradicar al hongo.
La edad avanzada también constituye un factor negativo, ya que se asocia con una inmunosenescencia progresiva, es decir, un deterioro fisiológico de la función inmunológica relacionado con el envejecimiento. Este fenómeno disminuye la eficacia de la respuesta inmune innata y adaptativa, facilitando la diseminación del patógeno y limitando la eficacia del tratamiento antifúngico.
Asimismo, la presencia de falla orgánica, ya sea hepática, renal, respiratoria o cardiovascular, compromete el estado general del paciente y su capacidad para tolerar tanto la infección como los tratamientos requeridos, que pueden ser tóxicos o requerir ajustes en función del funcionamiento de estos órganos. La disfunción multiorgánica es, por tanto, un marcador de severidad y un predictor de mortalidad en muchas infecciones sistémicas, incluida la criptococosis.
Desde el punto de vista del análisis del líquido cefalorraquídeo, la ausencia de pleocitosis, es decir, la falta de un aumento esperado en el número de leucocitos en el líquido cefalorraquídeo, puede indicar una respuesta inmunológica insuficiente frente al hongo. En general, una mayor cantidad de células inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo refleja una respuesta activa del sistema inmune central; su ausencia puede ser señal de inmunodeficiencia grave y se ha asociado con peores desenlaces.
Otro parámetro importante es el título inicial de antígeno criptocócico, ya sea en suero o en líquido cefalorraquídeo. Valores elevados sugieren una carga fúngica significativa y una diseminación más extensa de la infección, lo cual se correlaciona con una mayor dificultad para lograr la erradicación del hongo y un mayor riesgo de recaída.
El compromiso del estado mental, que puede manifestarse como somnolencia, desorientación, confusión o coma, también es un marcador de mal pronóstico, ya que generalmente indica afectación cerebral difusa, edema cerebral o hipertensión intracraneal grave. Esta última, el aumento de la presión dentro del cráneo, representa un factor de riesgo adicional, pues puede llevar a herniación cerebral y muerte si no se trata de manera oportuna.
La presencia de enfermedad criptocócica fuera del sistema nervioso central, como en pulmones, piel, médula ósea u otros órganos, señala una diseminación sistémica avanzada y representa una carga infecciosa mayor. La criptococosis extrapulmonar o diseminada suele asociarse con peor evolución clínica y mayores tasas de mortalidad.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Gushiken AC et al. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am. 2021;35:493. [PMID: 34016288]
- Panel on Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. “Cryptococcosis” Updated 2023 Jan 18. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK586304/
- Tugume L et al. Cryptococcal meningitis. Nat Rev Dis Primers. 2023;9:62. [PMID: 37945681]
