La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4), conocida como «IgG4-related disease» en inglés, es un trastorno sistémico de causa desconocida que se caracteriza por una fibroinflamación altamente característica. Esta inflamación involucra células plasmáticas productoras de IgG4 y tiene la capacidad de infiltrar prácticamente cualquier órgano del cuerpo. La condición afecta principalmente a hombres, representando aproximadamente el 75% de los pacientes, y es más frecuente en aquellos mayores de 50 años.
Desde una perspectiva clínica, la enfermedad presenta una amplia variedad de manifestaciones dependiendo del órgano afectado, lo que la convierte en un trastorno con una clínica sumamente variable. Aunque la enfermedad puede ser localizada o generalizada, un aspecto fundamental es que, independientemente del órgano que involucre, siempre presenta una histopatología distintiva, lo que permite el diagnóstico de la enfermedad en diversos tejidos.
La inflamación característica de la enfermedad relacionada con IgG4 con frecuencia da lugar a la formación de masas tumefactas, las cuales pueden ser detectadas durante un examen físico o a través de estudios de imagen. Los pacientes pueden presentar una amplia gama de síntomas, que varían desde formas asintomáticas hasta formas severas que amenazan la función de los órganos o incluso la vida del paciente.
Manifestaciones clínicas
La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 es un trastorno inflamatorio sistémico que tiene la capacidad de afectar prácticamente cualquier órgano del cuerpo humano. Este trastorno es notable no solo por su capacidad de involucrar múltiples sistemas, sino también por la presencia de características histopatológicas distintivas que permiten su identificación en cualquier órgano afectado. La inflamación asociada a esta enfermedad puede ser localizada, es decir, confinada a un único órgano o región, o bien generalizada, afectando diversos órganos simultáneamente. A pesar de esta variabilidad en la extensión de la afectación, lo que distingue a la enfermedad es su patrón histológico homogéneo, lo que significa que la infiltración de células plasmáticas productoras de inmunoglobulina G4 tiene una apariencia microscópica similar en todos los sitios donde la enfermedad se manifiesta.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 son altamente proteicas, lo que significa que varían significativamente según la localización y la extensión de la inflamación. En algunos casos, los síntomas son leves o incluso ausentes, lo que puede hacer que la enfermedad pase desapercibida hasta que se presente con un daño orgánico más severo. Por otro lado, en casos más graves, la enfermedad puede amenazar la función de los órganos implicados o incluso poner en peligro la vida del paciente. Esta variabilidad en la gravedad de la enfermedad es una característica fundamental de su curso clínico.
Uno de los hallazgos más comunes en los pacientes con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 es la presencia de infiltración inflamatoria que forma masas tumefactas, es decir, acumulaciones de tejido inflamado que pueden simular tumores. Estas masas pueden ser detectadas durante un examen físico o a través de técnicas de imagen, como la tomografía computarizada o la resonancia magnética, las cuales son fundamentales para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. Las masas inflamatorias en los órganos afectados pueden ser responsables de la compresión o disfunción de estructuras cercanas, lo que puede generar una amplia gama de síntomas según el órgano involucrado.
Entre las manifestaciones más comunes de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 se incluyen el agrandamiento de las glándulas salivales, en especial las glándulas submandibulares, y la linfadenopatía, que es el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos. Otra manifestación frecuente es la proptosis, que es el desplazamiento hacia adelante de los ojos debido a la infiltración inflamatoria en la región periorbital. Además, la enfermedad puede causar fibrosis retroperitoneal, una condición en la que se acumula tejido cicatricial en el espacio detrás del abdomen, lo que puede comprometer estructuras vitales como los riñones y los vasos sanguíneos. También se observan casos de fibrosis mediastínica, que afecta la región central del tórax, y aneurismas aórticos inflamatorios, que son dilataciones de la arteria principal del cuerpo causadas por la inflamación.
Una manifestación significativa de la enfermedad es la presencia de una masa en el páncreas, la cual puede estar asociada a pancreatitis autoinmune, un trastorno en el cual el sistema inmunológico ataca erróneamente el tejido pancreático. Además de estos órganos, la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 también puede afectar la glándula tiroides (anteriormente conocida como tiroiditis de Riedel), los riñones, las meninges (membranas que cubren el cerebro y la médula espinal), la glándula pituitaria, los senos paranasales, los pulmones, la próstata, la mama y los huesos.
La presentación clínica de los pacientes con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 suele ser subaguda, lo que significa que los síntomas se desarrollan gradualmente en un periodo de semanas o meses, en lugar de manifestarse de manera repentina. En general, la fiebre y los síntomas constitucionales, como el malestar general o la pérdida de peso, suelen estar ausentes, lo que puede hacer que la enfermedad pase desapercibida en las primeras etapas. Este inicio insidioso contribuye a la complejidad del diagnóstico y resalta la importancia de un enfoque clínico y diagnóstico cuidadoso para identificar la enfermedad en sus primeras fases y prevenir complicaciones graves.
Exámenes diagnósticos
En la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, los hallazgos de laboratorio son fundamentales, pero no constituyen el único criterio diagnóstico confiable debido a su variabilidad. Uno de los hallazgos más comunes en los pacientes afectados es el aumento de los niveles séricos de inmunoglobulina G4, que se presenta en la mayoría de los casos. Sin embargo, este aumento no es universal, lo que significa que, aunque niveles elevados de inmunoglobulina G4 pueden ser un indicio de la presencia de la enfermedad, este hallazgo no puede utilizarse como el único criterio para el diagnóstico definitivo. Es importante tener en cuenta que existen pacientes con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 que presentan niveles normales de esta inmunoglobulina en su suero, lo que hace que la medición aislada de IgG4 no sea suficiente para establecer el diagnóstico.
A pesar de que los niveles elevados de inmunoglobulina G4 en el suero pueden ser un indicio útil, el diagnóstico definitivo de la enfermedad se basa principalmente en los hallazgos histopatológicos. La histopatología es el pilar fundamental en el diagnóstico de esta enfermedad, ya que permite identificar de manera precisa los cambios microscópicos que caracterizan a este trastorno. En este contexto, la identificación de las características patológicas típicas es esencial para diferenciarla de otras enfermedades que pueden presentar síntomas similares.
Uno de los hallazgos más característicos en la biopsia de los tejidos afectados por la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 es la infiltración densa de linfocitos y células plasmáticas, especialmente aquellas que producen inmunoglobulina G4. Esta infiltración es un componente clave para el diagnóstico, ya que refleja una respuesta inmunológica anómala, en la cual las células plasmáticas productoras de inmunoglobulina G4 son predominantes. Esta infiltración puede observarse en diversos órganos afectados por la enfermedad, y su presencia es un marcador distintivo de la patología.
Además de la infiltración linfoplasmocítica, otro hallazgo importante es la fibrosis en patrón storiforme, que se caracteriza por la formación de fibras de colágeno dispuestas de manera irregular y en forma de círculos o espirales. Este tipo de fibrosis es una manifestación característica de la enfermedad y se distingue de otros tipos de fibrosis que pueden ocurrir en trastornos inflamatorios o autoinmunitarios. La fibrosis storiforme refleja una reacción fibrótica crónica que sigue a la inflamación persistente en los tejidos afectados.
Un hallazgo adicional que se observa en los tejidos de los pacientes con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 es la flebitis obliterante, una inflamación de las venas que lleva a su obstrucción. Esta flebitis, que es una característica distintiva de la enfermedad, puede ser observada en los vasos sanguíneos de los órganos afectados, y su presencia refuerza el diagnóstico de este trastorno. La flebitis obliterante contribuye a los cambios patológicos observados en los tejidos y puede tener implicaciones clínicas en términos de la perfusión sanguínea y la función de los órganos comprometidos.
Por otro lado, los estudios de imagen, como la tomografía computarizada (tomografía axial computarizada) y la resonancia magnética, son herramientas valiosas en la evaluación de los pacientes con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, ya que pueden detectar la presencia de masas tumefactas o cambios fibrosos en los órganos afectados. Estas lesiones inflamatorias a menudo presentan características que simulan tumores o fibrosis, y su identificación por imagen ayuda a orientar el diagnóstico. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, el diagnóstico definitivo de la enfermedad no debe depender únicamente de los hallazgos radiológicos, sino que debe complementarse con la confirmación histopatológica.
Diagnóstico diferencial
La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 es un trastorno inflamatorio sistémico que puede imitar una amplia gama de otras enfermedades debido a la similitud de sus manifestaciones clínicas y patológicas. Esta similitud puede complicar el diagnóstico, ya que varios trastornos pueden presentar síntomas y signos que se superponen con los de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4. Por esta razón, es fundamental considerar una serie de diagnósticos diferenciales al evaluar a un paciente con sospecha de este trastorno.
Uno de los trastornos que puede mimetizar la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 es la sarcoidosis. La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria que típicamente afecta a los pulmones, los ganglios linfáticos y otros órganos, y se caracteriza por la formación de granulomas, que son acumulaciones de células inflamatorias. Al igual que la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, la sarcoidosis puede causar agrandamiento de las glándulas salivales y la linfadenopatía. Además, ambas condiciones pueden provocar lesiones en el tejido pulmonar, lo que hace que la distinción entre ellas sea difícil sin un análisis histopatológico detallado. Aunque la sarcoidosis tiende a producir granulomas no caseosos, el patrón histopatológico en algunos casos puede ser lo suficientemente similar al observado en la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 como para generar confusión.
Otro diagnóstico diferencial importante es el síndrome de Sjögren, una enfermedad autoinmune crónica que afecta principalmente a las glándulas exocrinas, como las glándulas salivales y lacrimales. El agrandamiento de las glándulas lacrimales en el síndrome de Sjögren puede ser similar al aumento de las glándulas salivales observado en la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4. La sequedad ocular y bucal, características del síndrome de Sjögren, también pueden estar presentes en los pacientes con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, lo que hace que ambas enfermedades se solapen clínicamente. Sin embargo, el síndrome de Sjögren típicamente no presenta las características histopatológicas distintivas de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, como la fibrosis storiforme y la infiltración densa de células plasmáticas productoras de inmunoglobulina G4.
El cáncer pancreático es otro diagnóstico diferencial relevante. La presencia de una masa en el páncreas es una manifestación común tanto en la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 como en el cáncer pancreático. Sin embargo, mientras que el cáncer pancreático se asocia con una proliferación maligna de células tumorales, en la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, la masa pancreática está asociada con una inflamación crónica, que puede simular un tumor en las imágenes clínicas, como la tomografía computarizada o la resonancia magnética. La diferenciación entre ambas entidades requiere una evaluación histopatológica cuidadosa, ya que el diagnóstico definitivo de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 se basa en la presencia de un infiltrado inflamatorio característico y otros hallazgos histológicos, como la fibrosis storiforme.
Las infecciones crónicas, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la hepatitis C, también deben considerarse en el diagnóstico diferencial. Estas infecciones pueden dar lugar a inflamación sistémica, linfadenopatía y agrandamiento de las glándulas salivales, que son características también observadas en la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4. Además, la hepatitis C, en particular, se ha asociado con trastornos autoinmunitarios que pueden presentar manifestaciones clínicas que imitan a la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, como la pancreatitis autoinmune.
Otra entidad que puede confundirse con la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 es la granulomatosis con poliangiitis, anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener. Esta enfermedad es una vasculitis sistémica que afecta principalmente a los vasos pequeños y medianos y puede producir proptosis (desplazamiento hacia adelante de los ojos) debido a la infiltración inflamatoria en la región periorbital. Al igual que la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, la granulomatosis con poliangiitis puede presentar manifestaciones en los órganos respiratorios y en otros tejidos, lo que puede generar una superposición clínica de los síntomas. No obstante, la granulomatosis con poliangiitis se caracteriza por la presencia de granulomas necrotizantes y vasculitis, lo que la diferencia claramente de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, en la cual la inflamación no es necrotizante y está asociada a un patrón distinto de fibrosis.
El linfoma es otro diagnóstico diferencial importante. Los linfomas, que son cánceres de los tejidos linfoides, pueden presentar algunas características histopatológicas que se superponen con las de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, como la presencia de un infiltrado de linfocitos y células plasmáticas. Sin embargo, los linfomas suelen mostrar características más malignas, como la proliferación clonal de células neoplásicas, lo que puede diferenciarse de la inflamación benigna observada en la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4. Además, los linfomas pueden afectar los ganglios linfáticos y otros órganos de manera que resulta en una presentación clínica que podría confundirse con la de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4.
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 depende de varios factores, entre los que se incluyen la presencia o ausencia de síntomas, el grado de afectación orgánica y la respuesta al tratamiento inicial. En aquellos pacientes que se encuentran asintomáticos y cuya enfermedad no está amenazando la función de los órganos, el enfoque terapéutico suele ser conservador, limitándose a una vigilancia cuidadosa. En estos casos, se realiza un seguimiento regular para asegurarse de que la enfermedad no progrese ni cause daño en los órganos. En algunos pacientes, se ha observado que la enfermedad puede resolver de manera espontánea, es decir, los síntomas mejoran o desaparecen sin intervención terapéutica, aunque esto no es lo habitual.
Cuando la enfermedad se presenta de manera sintomática o cuando está afectando la función de los órganos, el tratamiento inicial generalmente incluye el uso de corticosteroides orales, siendo la prednisona el medicamento más comúnmente empleado. La dosis inicial de prednisona suele ser de 0.6 miligramos por kilogramo de peso corporal al día, y el tratamiento se administra durante un periodo prolongado, con la dosis disminuyendo gradualmente en función de la respuesta clínica del paciente. Este enfoque busca reducir la inflamación y el daño en los órganos afectados. La reducción gradual de la dosis, o el «tapering», es fundamental para evitar efectos secundarios graves, y se realiza durante semanas o meses, dependiendo de cómo responda el paciente al tratamiento.
Sin embargo, el tratamiento con corticosteroides en monoterapia puede no ser suficiente para controlar completamente la enfermedad, y existe el riesgo de que los pacientes experimenten efectos adversos significativos a largo plazo debido a la toxicidad de los corticosteroides. Estos efectos pueden incluir un aumento en el riesgo de infecciones, osteoporosis, diabetes, hipertensión y problemas metabólicos, entre otros. Por ello, en muchos casos, se recurre a terapias adicionales para mejorar el control de la enfermedad y reducir la dependencia de los corticosteroides.
Uno de los tratamientos alternativos más comunes es el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las células B del sistema inmune. Rituximab se utiliza especialmente cuando la terapia con corticosteroides no ha sido efectiva o cuando existen preocupaciones sobre los efectos secundarios de los corticosteroides. Este medicamento puede ayudar a reducir la inflamación y mejorar los síntomas al atacar y destruir las células B que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad, específicamente aquellas que producen inmunoglobulina G4. El uso de rituximab ha demostrado ser eficaz en muchos pacientes con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, permitiendo reducir la necesidad de corticosteroides y minimizar su toxicidad.
Además del rituximab, existen otras opciones terapéuticas que pueden ser consideradas en función de la respuesta clínica del paciente y las características específicas de su enfermedad. Entre estas terapias alternativas se encuentran la azatioprina y el micofenolato de mofetilo. Ambos son inmunosupresores que actúan inhibiendo la proliferación de células T y B, lo que puede ayudar a controlar la inflamación y la producción de inmunoglobulina G4. La azatioprina y el micofenolato de mofetilo pueden ser útiles en pacientes que no responden bien a los corticosteroides o al rituximab, o cuando estos tratamientos no son adecuados debido a los efectos secundarios o contraindicaciones.
La respuesta al tratamiento y el pronóstico de los pacientes con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 varían considerablemente, dependiendo en gran medida del grado de fibrosis presente en los órganos afectados. La fibrosis, que es una cicatrización del tejido debido a la inflamación crónica, puede limitar la capacidad de los órganos para recuperarse y funcionar normalmente, incluso después de la reducción de la inflamación. Cuanto mayor sea el grado de fibrosis en un órgano, menos probable es que el paciente responda de manera favorable al tratamiento, lo que puede implicar un peor pronóstico a largo plazo. Los pacientes con fibrosis avanzada pueden experimentar daño irreversible en los órganos, lo que puede llevar a la pérdida de función y a complicaciones graves.
Pronóstico
En términos generales, el pronóstico de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 depende de varios factores, incluidos la rapidez con que se inicie el tratamiento, la respuesta a las terapias empleadas, la extensión del daño orgánico y la presencia de fibrosis. Aunque la enfermedad puede ser controlada eficazmente en muchos casos con el tratamiento adecuado, en algunos pacientes la enfermedad puede ser crónica, con recaídas o progresión de la fibrosis. Por lo tanto, es crucial que los pacientes reciban un seguimiento a largo plazo para detectar cualquier signo de recurrencia o complicaciones, y que el tratamiento se ajuste según sea necesario para optimizar los resultados.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Orozco-Gálvez O et al. Development of an algorithm for IgG4related disease management. Autoimmun Rev. 2023;22:103273. [PMID: 36682575]
- Wallace ZS et al. The 2019 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2020;72:7. [PMID: 31793250]
