La contracción del músculo liso constituye un proceso biológico altamente especializado cuya regulación difiere de manera sustancial de la observada en el músculo esquelético y en el músculo cardíaco. Aunque en los tres tipos de tejido muscular el incremento de la concentración intracelular de iones calcio representa el estímulo fundamental que inicia la contracción, el mecanismo molecular mediante el cual el calcio produce este efecto es completamente diferente. En el músculo liso, el calcio no actúa sobre la troponina, ya que este complejo proteico prácticamente no existe en este tejido. En su lugar, el calcio ejerce su acción mediante un sistema regulador basado en la calmodulina y en la activación de la cinasa de la cadena ligera de la miosina, mecanismo que permite transformar un incremento de calcio citoplasmático en fuerza mecánica. Esta característica explica la elevada sensibilidad del músculo liso a pequeñas variaciones en la concentración intracelular de calcio y su capacidad para mantener contracciones prolongadas con un gasto energético reducido.
En condiciones de reposo, la concentración de calcio libre en el citoplasma de la célula muscular lisa permanece extremadamente baja debido a la acción continua de bombas de calcio dependientes de trifosfato de adenosina localizadas tanto en la membrana plasmática como en el retículo sarcoplásmico. Estas bombas expulsan el calcio hacia el espacio extracelular o lo almacenan en el interior del retículo sarcoplásmico, conservando un gradiente electroquímico muy pronunciado entre el exterior y el interior celular. Este gradiente constituye la fuerza impulsora que permite que el calcio penetre rápidamente cuando se abren los canales específicos de la membrana celular.
El incremento de calcio intracelular puede originarse por dos mecanismos principales. El primero corresponde a la entrada de calcio desde el espacio extracelular mediante canales de calcio localizados en la membrana plasmática. Estos canales pueden abrirse en respuesta a la despolarización de la membrana, a estímulos mecánicos como el estiramiento o a la acción de neurotransmisores y hormonas que activan receptores específicos. El segundo mecanismo consiste en la liberación de calcio almacenado dentro del retículo sarcoplásmico mediante receptores activados por inositol trifosfato o por cambios locales en la concentración intracelular de calcio. Ambos mecanismos pueden actuar simultáneamente y potenciarse entre sí, aumentando considerablemente la concentración citoplasmática de calcio y favoreciendo una respuesta contráctil más intensa.
La entrada de calcio representa el acontecimiento inicial que desencadena toda la secuencia molecular de la contracción. Una vez que los iones calcio penetran en el citoplasma, se unen a una proteína reguladora denominada calmodulina. La calmodulina posee cuatro sitios de unión para calcio y, al fijar estos iones, experimenta un cambio conformacional que modifica profundamente su estructura tridimensional. Este cambio convierte a la calmodulina en una proteína activadora capaz de interactuar con múltiples enzimas, siendo la más importante para la contracción muscular la cinasa de la cadena ligera de la miosina.
La cinasa de la cadena ligera de la miosina permanece prácticamente inactiva mientras la concentración intracelular de calcio es baja. Sin embargo, cuando el complejo calcio-calmodulina se une a esta enzima, induce un cambio estructural que activa su función catalítica. La enzima activada utiliza trifosfato de adenosina para fosforilar una región específica denominada cadena ligera reguladora de la miosina. Esta fosforilación constituye el paso crítico que transforma la miosina desde un estado inactivo hacia un estado funcional capaz de interactuar con los filamentos de actina.
La fosforilación modifica la conformación de la cabeza de la miosina, incrementando de manera notable su actividad adenosina trifosfatasa. Como consecuencia, la cabeza de la miosina adquiere la capacidad de hidrolizar trifosfato de adenosina con elevada eficiencia y de unirse firmemente a los filamentos de actina. Esta interacción da origen al denominado puente cruzado, estructura molecular responsable de generar fuerza mecánica.
Después de establecerse el puente cruzado, la energía liberada por la hidrólisis del trifosfato de adenosina impulsa un cambio conformacional de la cabeza de la miosina conocido como golpe de fuerza. Durante este movimiento, el filamento de actina es desplazado con respecto al filamento de miosina, produciendo el acortamiento celular. Posteriormente, una nueva molécula de trifosfato de adenosina se une a la cabeza de la miosina, permitiendo su separación de la actina. La hidrólisis de esta nueva molécula restablece la posición inicial de la cabeza de la miosina, preparándola para un nuevo ciclo contráctil. Miles de estos ciclos ocurren simultáneamente dentro de cada célula muscular lisa, generando una fuerza suficiente para producir la contracción del tejido.
A diferencia del músculo esquelético, donde el calcio regula principalmente la disponibilidad de los sitios de unión sobre la actina, en el músculo liso el calcio regula directamente la capacidad funcional de la miosina. Esta diferencia explica que la velocidad de contracción del músculo liso sea considerablemente menor, pero que pueda mantener tensión durante largos períodos con un consumo energético muy reducido.
Una característica sobresaliente del músculo liso consiste en el denominado estado de cierre o mecanismo de enclavamiento. Después de que la miosina ha sido fosforilada y ha establecido puentes cruzados con la actina, la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina comienza a eliminar progresivamente los grupos fosfato. Sin embargo, muchos puentes cruzados permanecen unidos a la actina aun cuando la fosforilación ha disminuido. En esta situación, la fuerza muscular puede mantenerse durante minutos o incluso horas utilizando solamente una pequeña fracción de la energía que requeriría el músculo esquelético para generar la misma tensión. Este mecanismo resulta esencial para funciones fisiológicas como el mantenimiento del tono vascular, la regulación del diámetro bronquial, el control del vaciamiento vesical y la motilidad gastrointestinal.
El incremento de calcio intracelular puede originarse por diferentes tipos de canales. Los canales de calcio dependientes de voltaje se abren cuando la membrana celular alcanza un potencial umbral de despolarización. Los canales regulados por receptores responden a neurotransmisores como la acetilcolina o la noradrenalina, así como a hormonas como la angiotensina II, la vasopresina o la oxitocina. Los canales activados por estiramiento permiten que el músculo liso responda directamente a cambios mecánicos de presión o distensión. La integración de estos mecanismos permite que el músculo liso adapte continuamente su nivel de contracción a las necesidades funcionales de cada órgano.
En el tubo digestivo, la actividad eléctrica espontánea recibe el nombre de ondas lentas. Estas oscilaciones del potencial de membrana son generadas principalmente por las células intersticiales de Cajal, las cuales funcionan como marcapasos eléctricos del aparato digestivo. Las ondas lentas no constituyen verdaderos potenciales de acción, sino oscilaciones rítmicas del potencial de membrana que acercan o alejan el potencial celular del umbral necesario para desencadenar una respuesta eléctrica completa.
Durante una onda lenta aislada se produce una ligera despolarización de la membrana que modifica la permeabilidad para algunos iones, principalmente sodio, pero este cambio generalmente no alcanza el umbral necesario para abrir de manera masiva los canales de calcio dependientes de voltaje. Debido a ello, la concentración intracelular de calcio apenas aumenta y el mecanismo calcio-calmodulina no se activa con suficiente intensidad para producir una contracción significativa. En consecuencia, las ondas lentas, por sí mismas, habitualmente no generan contracción muscular efectiva.
Cuando diversos estímulos excitadores aumentan la amplitud de las ondas lentas, el potencial de membrana alcanza el umbral necesario para iniciar potenciales en espiga. Estos potenciales corresponden a verdaderos potenciales de acción característicos del músculo liso gastrointestinal y se producen sobre la cresta de las ondas lentas.
Los potenciales en espiga poseen una característica fisiológica distintiva: su fase ascendente depende principalmente de la apertura de canales de calcio de tipo L, aunque también participan corrientes de sodio en determinadas regiones del tubo digestivo. Como consecuencia, durante cada potencial en espiga penetran grandes cantidades de calcio desde el espacio extracelular hacia el interior de la fibra muscular lisa. Este incremento súbito del calcio citoplasmático activa rápidamente la calmodulina, la cinasa de la cadena ligera de la miosina y la fosforilación de la miosina, iniciando el ciclo completo de formación de puentes cruzados y la generación de fuerza.
La intensidad de la contracción depende directamente de la cantidad de calcio que ingresa durante estos potenciales. Cuanto mayor sea el número de potenciales en espiga y mayor su frecuencia, mayor será la entrada acumulativa de calcio y, en consecuencia, más intensa será la contracción. Este principio explica por qué las contracciones gastrointestinales suelen aparecer en grupos coincidiendo con los períodos durante los cuales las ondas lentas alcanzan suficiente amplitud para generar múltiples potenciales en espiga.
Diversos factores fisiológicos modifican la probabilidad de que las ondas lentas produzcan potenciales en espiga. La estimulación parasimpática mediante acetilcolina despolariza la membrana y facilita la apertura de canales de calcio, incrementando la frecuencia e intensidad de las contracciones. En contraste, la estimulación simpática mediada principalmente por noradrenalina hiperpolariza la membrana, disminuye la probabilidad de apertura de los canales de calcio y reduce la actividad contráctil. Asimismo, numerosas hormonas gastrointestinales, mediadores inflamatorios y sustancias paracrinas pueden modificar la excitabilidad de la fibra muscular lisa alterando indirectamente la entrada de calcio.
La relajación del músculo liso comienza cuando disminuye la concentración citoplasmática de calcio. Este descenso ocurre gracias a la acción coordinada de bombas de calcio de la membrana plasmática, intercambiadores sodio-calcio y bombas del retículo sarcoplásmico que secuestran nuevamente el calcio hacia sus depósitos intracelulares. Al disminuir el calcio libre, la calmodulina pierde los iones unidos y deja de activar la cinasa de la cadena ligera de la miosina. Simultáneamente, la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina elimina los grupos fosfato previamente incorporados, reduciendo progresivamente la capacidad de la miosina para interactuar con la actina. Como consecuencia, cesa la formación de nuevos puentes cruzados y el músculo retorna gradualmente a su estado de relajación.
La entrada de iones calcio constituye el acontecimiento central que convierte un estímulo eléctrico, mecánico o químico en una respuesta mecánica del músculo liso. El calcio actúa como segundo mensajero intracelular al activar la calmodulina, desencadenar la fosforilación de la miosina y permitir la formación de puentes cruzados con la actina. Las ondas lentas únicamente preparan a la fibra muscular para responder, pero generalmente no generan una entrada suficiente de calcio para producir contracción. En cambio, los potenciales en espiga abren masivamente los canales de calcio dependientes de voltaje, originando el incremento de calcio intracelular que activa el mecanismo molecular de la contracción y explica la aparición de la mayor parte de las contracciones del músculo liso gastrointestinal.
Fuente y lecturas recomendadas:
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