Las neuropatías hereditarias son un grupo de trastornos neurológicos que afectan los nervios periféricos y tienen una causa genética subyacente. Los nervios periféricos son los encargados de conectar el sistema nervioso central (el cerebro y la médula espinal) con el resto del cuerpo, permitiendo funciones motoras, sensitivas y autonómicas. Cuando estos nervios se ven afectados por una alteración genética, se producen síntomas característicos de las neuropatías, como debilidad muscular, pérdida de sensibilidad, alteraciones de la marcha y, en algunos casos, deformidades musculoesqueléticas.
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, también conocida como neuropatía hereditaria sensitivo-motora, constituye un grupo heterogéneo de trastornos neuromusculares de origen genético que afectan predominantemente los nervios periféricos. Esta entidad clínica presenta una notable variabilidad tanto genética como fenotípica, lo cual ha llevado a su clasificación en diversos subtipos. Entre los más comunes se encuentran la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo I (desmielinizante) y tipo II (axonal), los cuales se diferencian fundamentalmente por las características observadas en los estudios electrofisiológicos y por las mutaciones genéticas subyacentes.
Desde el punto de vista clínico, esta enfermedad se manifiesta típicamente durante la infancia o en la adultez temprana, aunque el momento de inicio puede variar incluso entre individuos portadores de la misma mutación genética. Las manifestaciones iniciales más frecuentes incluyen anomalías en la marcha, caídas frecuentes, debilidad en los músculos distales de las extremidades inferiores, y deformidades ortopédicas como el pie cavo o los dedos en martillo. Con el tiempo, la enfermedad progresa de manera lenta pero constante, comprometiendo también las extremidades superiores. Esta evolución conduce a una polineuropatía caracterizada por debilidad muscular distal, atrofia muscular, pérdida sensorial en zonas distales (predominantemente en forma de hipoestesia o parestesias), y arreflexia o hiporreflexia generalizada.
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo I se distingue por una afectación primaria de la mielina de los nervios periféricos, lo cual se traduce en una notable reducción en la velocidad de conducción nerviosa. Esta desmielinización está frecuentemente asociada con mutaciones en genes que codifican para proteínas estructurales fundamentales de la mielina, como la proteína de mielina periférica 22 y la proteína cero de mielina. Estas proteínas desempeñan un papel crucial en la integridad y funcionalidad de la vaina de mielina, cuya alteración interfiere con la conducción eléctrica del impulso nervioso.
En contraste, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo II se caracteriza por una degeneración primaria del axón, es decir, del cuerpo principal de la fibra nerviosa, más que de su cubierta mielínica. Los estudios electrofisiológicos en estos pacientes demuestran velocidades de conducción relativamente conservadas, pero con una reducción significativa en la amplitud de los potenciales de acción nerviosa, indicativo de pérdida axonal. Aproximadamente un tercio de los casos de esta variante se asocian a mutaciones en el gen que codifica la mitofusina 2, una proteína implicada en la dinámica mitocondrial, específicamente en la fusión mitocondrial. La disfunción mitocondrial resultante afecta la homeostasis energética de las neuronas, en particular de aquellas con axones largos, como los que inervan las extremidades distales.
Es importante destacar que existen trastornos neuromusculares que pueden simular clínicamente la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, como las atrofias musculares espinales distales progresivas. Sin embargo, en estas últimas, la afectación se limita a las neuronas motoras, sin compromiso sensorial. Los estudios electrodiagnósticos permiten diferenciar ambas entidades, ya que en las atrofias musculares espinales las velocidades de conducción motora suelen ser normales o discretamente reducidas, y los potenciales sensoriales permanecen conservados.
Enfermedad de Dejerine-Sottas (Neuropatía hereditaria motora y sensorial tipo III)
La enfermedad de Dejerine-Sottas, también conocida como neuropatía hereditaria motora y sensorial tipo III, representa una forma grave y precoz de neuropatía periférica hereditaria. Se caracteriza por una disfunción progresiva de los nervios periféricos que afecta tanto a las fibras motoras como a las sensitivas, y suele manifestarse durante los primeros años de vida. Este trastorno constituye una variante de presentación más severa dentro del espectro de las neuropatías hereditarias, y se asocia con alteraciones estructurales y funcionales significativas en la arquitectura del nervio periférico.
Desde el punto de vista genético, la enfermedad de Dejerine-Sottas puede presentarse con distintos patrones de herencia. En la mayoría de los casos documentados, la transmisión es autosómica dominante, lo que implica que una sola copia del gen alterado es suficiente para causar la enfermedad. No obstante, también se han descrito formas autosómicas recesivas, en las que se requiere la herencia de dos copias mutadas del gen, una de cada progenitor. Adicionalmente, existen casos esporádicos, en los que la mutación ocurre de novo, es decir, sin antecedentes familiares conocidos.
Clínicamente, esta enfermedad comienza típicamente en la infancia temprana, frecuentemente antes de los cinco años de edad. Los primeros signos incluyen retraso en la adquisición de habilidades motoras, debilidad muscular de predominio distal, dificultades para caminar, caídas frecuentes y una marcha atáxica debido al compromiso sensorial propioceptivo. A medida que la enfermedad progresa, se observa una afectación más generalizada de los músculos, que conduce a atrofia muscular, pérdida sensorial extensa y abolición de los reflejos tendinosos profundos.
Una característica distintiva de esta neuropatía es la presencia de nervios periféricos agrandados, los cuales pueden ser palpables en ciertas localizaciones anatómicas, como el nervio cubital en el codo o el nervio peroneo en la cabeza del peroné. Este engrosamiento de los nervios se debe a una respuesta reactiva del tejido nervioso frente a la desmielinización crónica. Desde el punto de vista histopatológico, los nervios afectados muestran desmielinización segmentaria—es decir, pérdida de la vaina de mielina en segmentos discontinuos del axón—acompañada por hiperplasia de las células de Schwann, las cuales proliferan en un intento de remielinizar los axones dañados. Esta proliferación da lugar a estructuras en “bulbo de cebolla”, un patrón histológico característico que refleja la formación de múltiples capas concéntricas de células de Schwann alrededor de un solo axón. Además, las vainas de mielina que se forman suelen ser anormalmente delgadas, lo cual compromete la velocidad y la eficiencia de la conducción nerviosa.
Los estudios electrodiagnósticos son fundamentales tanto para el diagnóstico como para la caracterización fisiopatológica de la enfermedad. En la enfermedad de Dejerine-Sottas, se observa una disminución marcada de la velocidad de conducción nerviosa, a menudo por debajo de los veinte metros por segundo, lo cual confirma la naturaleza desmielinizante del proceso. En muchos casos, los potenciales de acción sensoriales no son registrables, lo que indica un compromiso severo de las fibras sensitivas. Esta combinación de hallazgos electrofisiológicos y clínicos es altamente sugestiva de una neuropatía desmielinizante hereditaria grave de inicio precoz.
Ataxia de Friedreich
La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que constituye la forma más frecuente de ataxia espinal de inicio en la infancia. Se trata de un trastorno de origen genético que afecta tanto al sistema nervioso central como al sistema nervioso periférico, con una evolución progresiva que compromete de forma creciente la función motora, sensitiva y autonómica del individuo. Esta enfermedad presenta un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que un individuo debe heredar dos copias del gen mutado (una de cada progenitor) para desarrollar la enfermedad.
Desde el punto de vista genético, la ataxia de Friedreich es la única enfermedad hereditaria conocida en humanos causada por una expansión de repeticiones de trinucleótidos con patrón autosómico recesivo. En la mayoría de los casos, la mutación responsable consiste en una expansión anormal de la secuencia GAA dentro del primer intrón del gen que codifica la frataxina, una proteína mitocondrial esencial para la homeostasis del hierro y el correcto funcionamiento de la cadena respiratoria. Este gen se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 9. En condiciones normales, el número de repeticiones GAA es bajo; sin embargo, en pacientes con ataxia de Friedreich, estas repeticiones se encuentran significativamente expandidas, lo cual genera una alteración en la transcripción del gen y una consecuente reducción en los niveles de frataxina funcional.
La deficiencia de frataxina tiene efectos deletéreos principalmente en los tejidos con alta demanda metabólica, como el tejido nervioso y el miocárdico. En el sistema nervioso, la falta de frataxina conduce a una disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y daño celular progresivo. Los efectos clínicos suelen comenzar en la infancia o adolescencia temprana, con una edad promedio de inicio entre los cinco y quince años, aunque existen formas de inicio más tardío. Los primeros síntomas incluyen inestabilidad de la marcha, torpeza motora y dificultad para coordinar los movimientos finos de las manos. Estos signos reflejan una disfunción cerebelosa, aunque el cerebelo no siempre presenta cambios estructurales importantes, dado que la alteración primaria reside en las vías que lo conectan con el resto del sistema nervioso.
La progresión de la enfermedad da lugar a una ataxia severa de la marcha y de las extremidades, debilidad muscular, disartria, y respuestas plantares en extensión, signos que indican compromiso de las vías piramidales. La afectación de las fibras sensitivas periféricas, especialmente de las fibras propioceptivas de gran calibre, produce una pérdida del sentido de la posición y de la vibración, lo que acentúa la inestabilidad postural. Esta disfunción sensorial se acompaña de una abolición de los reflejos tendinosos profundos. De forma característica, muchos pacientes desarrollan deformidades ortopédicas como el pie cavo bilateral, así como escoliosis progresiva.
En términos anatomopatológicos, se observa una pérdida pronunciada de neuronas en los ganglios espinales de la raíz posterior, con degeneración secundaria de las fibras sensitivas periféricas. Además, se produce una degeneración notable de los cordones posteriores y laterales de la médula espinal, que incluye las vías espinocerebelosas y corticoespinales, esenciales para la coordinación motora y el control voluntario del movimiento, respectivamente. Estos hallazgos histológicos explican tanto la pérdida sensorial como la aparición de signos piramidales.
Los estudios electrofisiológicos revelan que la conducción nerviosa en las fibras motoras es generalmente normal o solo ligeramente reducida, lo cual refleja una preservación parcial de las fibras motoras. Sin embargo, los potenciales de acción sensoriales suelen estar muy disminuidos o incluso ausentes, en concordancia con la degeneración severa de las vías sensoriales periféricas.
Uno de los aspectos más graves de la ataxia de Friedreich es su frecuente asociación con miocardiopatía hipertrófica, que puede evolucionar hacia insuficiencia cardíaca, arritmias o muerte súbita. La afectación cardíaca es la principal causa de mortalidad en esta enfermedad, generalmente durante la segunda o tercera década de vida, aunque su curso es variable y depende del grado de compromiso miocárdico y neurológico.
En el diagnóstico diferencial deben considerarse otras ataxias hereditarias, especialmente las ataxias espinocerebelosas, que constituyen un grupo genéticamente heterogéneo de trastornos progresivos del sistema nervioso central. A diferencia de la ataxia de Friedreich, estas suelen seguir un patrón de herencia autosómico dominante y están frecuentemente asociadas con expansiones de trinucleótidos CAG en regiones codificantes del ADN. Las manifestaciones clínicas de las ataxias espinocerebelosas pueden incluir ataxia cerebelosa pura o combinada con otros signos neurológicos, como neuropatía periférica, disartria, oftalmoparesia y signos extrapiramidales.
Enfermedad de Refsum (Neuropatía hereditaria motora y sensorial tipo IV)
La enfermedad de Refsum es un trastorno neurometabólico hereditario que se clasifica dentro de las neuropatías hereditarias motoras y sensoriales, específicamente como el tipo IV. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva, lo que implica que un individuo debe heredar dos copias mutadas de un gen relacionado con el metabolismo de lípidos complejos, uno de cada progenitor, para desarrollar la patología. Esta condición destaca no solo por su afectación neurológica, sino también por el compromiso multisistémico que resulta de la acumulación tóxica de metabolitos lipídicos en diversos tejidos del organismo.
La base fisiopatológica de la enfermedad de Refsum radica en una alteración en el metabolismo del ácido fitánico, un ácido graso de cadena ramificada que se encuentra en alimentos de origen animal, especialmente aquellos ricos en clorofila como los productos lácteos, el pescado y las carnes rumiantes. En condiciones normales, el ácido fitánico es degradado en los peroxisomas celulares mediante un proceso metabólico conocido como alfa-oxidación. En la enfermedad de Refsum, este proceso está defectuoso, comúnmente debido a mutaciones en el gen PHYH (que codifica la fitanoil-CoA hidroxilasa) o, con menor frecuencia, en el gen PEX7, que afecta el tráfico peroxisomal. Como resultado, el ácido fitánico no puede ser degradado adecuadamente y se acumula de manera progresiva en diversos tejidos, incluido el sistema nervioso, la retina, el miocardio, el oído interno y la piel.
Clínicamente, esta acumulación tóxica genera una amplia gama de manifestaciones neurológicas y sistémicas. La característica más precoz y distintiva suele ser la retinitis pigmentaria, una degeneración progresiva de la retina que se manifiesta inicialmente por ceguera nocturna y constricción del campo visual. Esta alteración visual suele aparecer durante la adolescencia o adultez temprana y, con el tiempo, puede llevar a una pérdida visual severa. Paralelamente, los pacientes desarrollan una polineuropatía sensitivo-motora progresiva, que se manifiesta con debilidad muscular distal, pérdida de sensibilidad en las extremidades, arreflexia y dolor neuropático. También pueden observarse signos de disfunción cerebelosa, como ataxia de la marcha, dismetría y disartria.
A diferencia de muchas neuropatías hereditarias que son puramente neurológicas, la enfermedad de Refsum presenta una afectación multisistémica. Entre las manifestaciones extracerebrales más relevantes se incluyen alteraciones auditivas, que pueden progresar hasta la sordera neurosensorial, miocardiopatía, que en algunos casos puede comprometer la función cardíaca y aumentar el riesgo de muerte súbita, y manifestaciones cutáneas, como ictiosis, caracterizada por una piel seca y escamosa.
Desde el punto de vista electrofisiológico, los estudios de conducción nerviosa revelan una reducción significativa de las velocidades de conducción motora y sensitiva, lo cual indica una afectación tanto axonal como desmielinizante. Adicionalmente, la electromiografía puede mostrar signos de denervación activa en los músculos afectados, como potenciales de fibrilación y actividad espontánea, lo que refleja el daño crónico de las motoneuronas periféricas.
Una característica destacable de la enfermedad de Refsum es que, a diferencia de muchas neuropatías hereditarias, existe una posibilidad terapéutica eficaz, siempre que el diagnóstico se realice de forma oportuna. El tratamiento se basa en la restricción dietética estricta del ácido fitánico y de sus precursores, lo cual implica evitar alimentos de origen animal ricos en este ácido graso. Esta intervención puede detener la progresión de los síntomas e incluso revertir parcialmente algunas manifestaciones clínicas, especialmente las neurológicas. En los casos en los que los niveles de ácido fitánico se encuentran extremadamente elevados al momento del diagnóstico, se puede recurrir a la plasmaféresis, una técnica que permite eliminar este metabolito directamente del plasma, reduciendo su concentración sistémica de forma rápida y efectiva.
Porfiria
La porfiria es un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que se originan debido a alteraciones en la síntesis de los pigmentos hemo, componentes esenciales de las hemoglobinas, mioglobinas y enzimas involucradas en la respiración celular. Aunque la afectación clínica de la porfiria es ampliamente conocida por sus manifestaciones cutáneas y gastrointestinales, en algunas formas, particularmente la porfiria variegata y la porfiria intermitente aguda, también puede presentarse una significativa afectación neurológica, que involucra tanto al sistema nervioso periférico como al central.
En los episodios agudos de estas formas de porfiria, se observa una neuropatía periférica, que puede variar en su severidad y localización dependiendo de la extensión de la crisis y la forma clínica de la enfermedad. La neuropatía en estos episodios suele tener un comienzo abrupto y progresivo, y se caracteriza por síntomas motores y sensitivos que afectan principalmente a las extremidades superiores. La debilidad muscular tiende a ser más pronunciada en los músculos proximales de los brazos y en los músculos de la cintura, en comparación con las extremidades distales o las piernas. Esta debilidad muscular puede dificultar los movimientos y la capacidad para realizar actividades cotidianas, como levantar objetos o caminar.
En paralelo, los síntomas sensitivos pueden aparecer en diferentes localizaciones, tanto de forma proximal (más cerca del tronco) como distal (en las extremidades), lo que sugiere una afectación más generalizada de las fibras nerviosas sensitivas. Los pacientes pueden experimentar dolor neuropático, parestesias (sensaciones anormales, como hormigueo o entumecimiento), y una disminución en la capacidad para percibir estímulos táctiles, térmicos o dolorosos. En algunos casos, la afectación del sistema nervioso autónomo puede ser especialmente severa, llevando a síntomas como taquicardia, hipertensión o hipotensión ortostática, así como trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos. Esta disfunción autonómica puede reflejar la implicación de las fibras nerviosas que controlan las funciones involuntarias del cuerpo.
Desde el punto de vista electrofisiológico, los estudios revelan que los hallazgos electrofisiológicos son consistentes con la neuropatía axonal, es decir, con un daño en los axones de las neuronas periféricas. Este tipo de neuropatía se caracteriza por una disminución en las velocidades de conducción nerviosa, que puede ser especialmente marcada en las fibras motoras y sensitivas afectadas. Además, los estudios electromiográficos pueden mostrar signos de denervación activa, que indican una pérdida de la función de los nervios y una incapacidad de los músculos de recibir señales motoras normales. Esta denervación es un indicio de que los axones, al ser la estructura responsable de la transmisión de los impulsos nerviosos, están siendo afectados de forma directa por la acumulación de los metabolitos porfirínicos.
El mecanismo subyacente de la neuropatía en la porfiria está relacionado con la acumulación de precursores tóxicos de la heme, como los porfirinógenos, que interfieren con el metabolismo celular normal y provocan daño en las células nerviosas. Estos metabolitos tóxicos se acumulan principalmente durante los episodios de descompensación de la enfermedad, que pueden ser desencadenados por diversos factores, como el estrés, el consumo de ciertos medicamentos, o trastornos en la dieta que alteran la síntesis de hemo. La alteración en el proceso de síntesis de hemo afecta a la función mitocondrial y aumenta el estrés oxidativo en las células nerviosas, contribuyendo al daño axonal y la disfunción neuronal.
Por lo tanto, la neuropatía periférica en la porfiria se considera un resultado de los efectos tóxicos de los metabolitos acumulados sobre los nervios periféricos, lo que lleva a una degeneración axonal progresiva. Este tipo de neuropatía, que suele ser de tipo axonal, puede ser reversiblemente modificada si se identifican y tratan los episodios agudos de la enfermedad de manera temprana, generalmente mediante la eliminación de los desencadenantes de la crisis y el uso de terapia farmacológica para manejar los niveles de porfirinas.
Polineuropatía amiloide familiar
La polineuropatía amiloide familiar es una condición neurológica rara que forma parte de las enfermedades asociadas al depósito de amiloide en los tejidos periféricos y sistémicos. Esta patología, hereditaria en la mayoría de los casos, se caracteriza por la acumulación de proteínas mal plegadas que forman depósitos amiloides en los nervios periféricos, así como en otros órganos, lo que causa una disfunción multisistémica progresiva. En particular, los síntomas que afectan al sistema nervioso periférico son prominentes, con una afectación tanto sensorial como autonómica.
Los síntomas sensitivos son a menudo los primeros en aparecer y se caracterizan por una pérdida de la percepción de la sensibilidad táctil, temperatura y dolor en las extremidades, inicialmente en las partes distales de los pies y las manos, y luego de manera más generalizada a medida que la enfermedad progresa. Los pacientes pueden experimentar sensaciones anormales como hormigueo, ardor o dolor neuropático, lo cual está relacionado con el daño axonal en las fibras nerviosas periféricas. Estos síntomas pueden estar acompañados de una disfunción autonómica, que involucra alteraciones en los mecanismos del sistema nervioso autónomo, lo que puede dar lugar a problemas como hipotensión ortostática, alteraciones gastrointestinales (como estreñimiento severo o diarrea), y trastornos en la sudoración y la regulación de la temperatura corporal.
A medida que la enfermedad avanza, la debilidad muscular y la atrofia distal comienzan a ser más evidentes, especialmente en los músculos de las extremidades inferiores. La atrofia muscular distal es un signo característico de las formas más avanzadas de la polineuropatía amiloide, donde la degeneración axonal y la disfunción de las motoneuronas periféricas se vuelve más marcada. En etapas posteriores, la debilidad motora afecta tanto los músculos proximales como distales, lo que limita la capacidad de los pacientes para realizar actividades cotidianas.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la polineuropatía amiloide familiar es una neuropatía axonal, lo que implica que el daño principal se produce en los axones de las fibras nerviosas periféricas. Este daño es consecuencia de los depósitos de proteínas amiloides, que se acumulan de manera anormal en los nervios periféricos. La transtiretina(TTR), una proteína encargada del transporte de la tiroxina y el retinol, es la proteína más comúnmente implicada en la amiloidosis familiar, donde las mutaciones genéticas en el gen que codifica la transtiretina causan una alteración en su estructura. Esto conduce a su plegamiento anómalo y a la formación de fibrillas de amiloide que se depositan en los nervios y otros órganos.
Además de la transtiretina, otras proteínas como la apolipoproteína A1 y la gelsolina también pueden ser responsables de formar depósitos amiloides en algunas formas familiares de esta enfermedad, aunque la amiloidosis por transtiretina es la forma más común y estudiada. Este depósito de amiloide en los nervios periféricos y otros órganos tiene un efecto tóxico directo sobre las células nerviosas, interfiriendo con su función y promoviendo su muerte, lo que da lugar a la progresiva pérdida de la función motora y sensitiva.
Una de las características distintivas de la amiloidosis por transtiretina es su afectación multisistémica, lo que significa que, además de la neuropatía, pueden verse involucrados otros órganos importantes como el corazón (causando miocardiopatía amiloide), los riñones (causando nefropatía amiloide), y el sistema leptomeníngeo (causando afectaciones meníngeas y del sistema nervioso central). También es frecuente la presencia de opacidades vítreas en los ojos, lo que puede llevar a alteraciones en la visión.
El tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar ha experimentado avances importantes en los últimos años. El trasplante hepático es una opción terapéutica para algunos pacientes, ya que el hígado es el principal órgano productor de transtiretina. El trasplante hepático puede frenar la progresión de la enfermedad al eliminar la fuente de producción de transtiretina anómala. Sin embargo, esta intervención no es adecuada para todos los pacientes debido a los riesgos quirúrgicos y la necesidad de un diagnóstico temprano.
Además, se han desarrollado tratamientos más específicos que buscan modificar la producción o el plegamiento de transtiretina. El uso de terapias basadas en ARN interferente pequeño, como patisiran y vutrisiran, puede reducir la producción de transtiretina anómala, al inhibir la transcripción del gen responsable de su síntesis. También existen terapias basadas en oligonucleótidos antisentido, como inotersen, que actúan de manera similar para disminuir los niveles de transtiretina. Tafamidis, un medicamento aprobado específicamente para la cardiomiopatía amiloide por transtiretina, ha demostrado ser útil para ralentizar la progresión tanto de la neuropatía como de la miocardiopatíaasociada a esta enfermedad. Tafamidis estabiliza la transtiretina, evitando que se desnaturalice y forme depósitos amiloides en los tejidos.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
- Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
