Terapia sistémica neoadyuvante contra el cáncer de mama
La terapia sistémica tiene como objetivo principal eliminar las células cancerosas que han escapado del tumor primario en la mama y de los ganglios linfáticos axilares, como micrometástasis, antes de que lleguen a convertirse en macrometástasis, es decir, en una enfermedad en estadio IV. Esta terapia incluye una serie de enfoques farmacológicos y biológicos, tales como medicamentos que modulan hormonas (terapia endocrina), quimioterapia citotóxica, agentes dirigidos contra el HER2 (como el trastuzumab), inhibidores de puntos de control inmunitarios (como el pembrolizumab) y terapias dirigidas a la reparación del ADN en pacientes con mutaciones en los genes BRCA1/2 (como el olaparib). Estas intervenciones están diseñadas para atacar y destruir las células cancerosas diseminadas que aún no se han manifestado clínicamente a través de metástasis evidentes, con el fin de prevenir la progresión hacia una forma más avanzada de la enfermedad.
Una modalidad importante dentro de la terapia sistémica es la terapia neoadyuvante, que consiste en el uso de tratamientos sistémicos antes de la resección quirúrgica del tumor primario. Esta opción es un estándar terapéutico y debe ser considerada y discutida con pacientes que presentan cáncer de mama triple negativo o HER2 positivo. La ventaja principal de la terapia neoadyuvante es que permite evaluar la sensibilidad del tumor al tratamiento seleccionado. En particular, las pacientes con cáncer de mama triple negativo o HER2 positivo tienen una mayor probabilidad de lograr una respuesta patológica completa, lo que implica la ausencia de cáncer invasivo residual tanto en la mama como en los ganglios linfáticos muestreados durante la cirugía. Esta respuesta patológica completa, especialmente en los tumores que no expresan receptores hormonales, está asociada con una mejora significativa en la supervivencia libre de eventos y en la supervivencia global.
Además de los beneficios en términos de control local del tumor, la quimioterapia neoadyuvante también aumenta la posibilidad de conservación de la mama al reducir el tamaño del tumor primario en aquellas mujeres que, de otro modo, necesitarían una mastectomía para asegurar el control local de la enfermedad. En cuanto a la supervivencia, los resultados obtenidos tras la quimioterapia neoadyuvante son similares a los observados cuando la quimioterapia se administra de manera adyuvante, es decir, después de la cirugía. Esto demuestra que el enfoque de la terapia neoadyuvante no solo es eficaz en términos de control local y reducción de la enfermedad, sino que también puede ofrecer ventajas comparables a los tratamientos administrados tras la cirugía, garantizando en muchos casos una mejor calidad de vida y menores complicaciones asociadas con la cirugía radical.
Cáncer de mama HER2 positivo
El cáncer de mama HER2 positivo es una forma de cáncer en la que las células tumorales expresan una cantidad excesiva de una proteína llamada receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés). Esta proteína se encuentra en la superficie de las células mamarias y, en su forma sobreexpresada, promueve el crecimiento celular descontrolado, lo que lleva a la progresión del cáncer. Para tratar este tipo de cáncer, se han desarrollado terapias dirigidas que atacan específicamente el receptor HER2, combinándolas con tratamientos convencionales como la quimioterapia. En el contexto de la terapia neoadyuvante, es decir, el tratamiento administrado antes de la cirugía para reducir el tamaño del tumor y mejorar los resultados quirúrgicos, se han aprobado tres regímenes de tratamiento para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.
El primer régimen aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos consiste en una combinación de docetaxel, carboplatino, trastuzumab y pertuzumab. El trastuzumab y el pertuzumab son anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente contra el receptor HER2, pero tienen mecanismos de acción complementarios. El trastuzumab se une directamente al receptor HER2 e inhibe la señalización que promueve el crecimiento tumoral, mientras que el pertuzumab impide la dimerización del HER2 con otros receptores, lo que también bloquea la señalización. Esta combinación se administra durante seis ciclos, proporcionando un enfoque robusto de tratamiento.
El segundo régimen aprobado incluye una quimioterapia basada en 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida, seguida de trastuzumab y pertuzumab. Este régimen se administra durante tres ciclos de quimioterapia seguida de tres ciclos de tratamiento dirigido, lo que combina la acción citotóxica de los agentes quimioterapéuticos con la inhibición específica del HER2.
El tercer régimen también se basa en el tratamiento con trastuzumab y pertuzumab, administrados durante cuatro ciclos, seguidos de tres ciclos de quimioterapia estándar con 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida. Esta modalidad permite tratar al paciente de manera más agresiva con la terapia dirigida desde el inicio, para luego consolidar la respuesta con la quimioterapia.
Una vez que se ha realizado la cirugía, es fundamental continuar con la terapia dirigida contra HER2 para evitar la recurrencia del cáncer. En aquellos casos en los que aún persista enfermedad residual tras el tratamiento neoadyuvante, el estándar de cuidado es administrar 14 ciclos del conjugado de anticuerpo y fármaco trastuzumab emtansina. Este tratamiento se basa en los resultados del ensayo clínico KATHERINE, que demostró que trastuzumab emtansina se asocia con una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad invasiva y la supervivencia global en pacientes que tuvieron enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante estándar. Este fármaco combina trastuzumab con un agente quimioterapéutico que se libera dentro de las células tumorales, permitiendo una acción directa sobre las células cancerosas.
En los casos en los que se alcanza una respuesta patológica completa, es decir, no se encuentra cáncer residual en el tumor o los ganglios linfáticos, el tratamiento se completa con trastuzumab, con o sin pertuzumab, durante un año en total. En los pacientes con alto riesgo, como aquellos con enfermedad nodal positiva o tumores hormonales positivos, se puede considerar el uso de neratinib como terapia adyuvante extendida para reducir aún más el riesgo de recaída. El neratinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que actúa sobre el HER2 y otros receptores de la misma familia, y se ha demostrado que mejora la supervivencia libre de enfermedad en estos pacientes de alto riesgo.
Cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
El cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo representa una forma de cáncer en la que las células tumorales tienen receptores para hormonas como los estrógenos y/o la progesterona, pero no sobreexpresan la proteína HER2. Este subtipo de cáncer tiene un comportamiento biológico distinto al de otros tipos, como el cáncer de mama triple negativo o HER2 positivo, que suelen ser más agresivos. Los pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo tienen menos probabilidades de lograr una respuesta patológica completa (es decir, la eliminación total del cáncer) con la terapia neoadyuvante, en comparación con aquellos pacientes que presentan cánceres triple negativos o HER2 positivos. Esto se debe a que los cánceres con receptores hormonales tienden a ser menos sensibles a los tratamientos agresivos como la quimioterapia, ya que su crecimiento está más influenciado por hormonas, lo que les confiere una biología más indolente.
En cuanto a la terapia neoadyuvante, los estudios han demostrado que la tasa de respuesta clínica con la terapia endocrina (hormonal) neoadyuvante es similar a la observada con la quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, la diferencia radica en el tiempo necesario para observar una respuesta significativa, ya que en el caso de la terapia endocrina, los efectos no son apreciables hasta que han transcurrido al menos seis meses de tratamiento. Esto se debe a que la terapia hormonal actúa sobre los receptores hormonales que regulan el crecimiento tumoral, y este proceso lleva más tiempo en comparación con la quimioterapia, que actúa de manera más directa sobre las células cancerosas.
Fuera del ámbito de los ensayos clínicos, el uso de la terapia hormonal neoadyuvante está generalmente restringido a pacientes postmenopáusicas que no pueden o no desean someterse a quimioterapia. Esto se debe a que la quimioterapia, aunque más agresiva, tiene una mayor tasa de respuesta en el corto plazo, lo que hace que sea más adecuada en situaciones donde se busca una respuesta más rápida, como en pacientes con tumores más agresivos.
Sin embargo, los avances recientes en la investigación han abierto nuevas posibilidades para mejorar el tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos. En 2023, durante la reunión anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica, se presentaron dos ensayos clínicos que indicaron que añadir un inhibidor de los puntos de control inmunitarios a la quimioterapia mejora la tasa de respuesta patológica completa en los cánceres de mama con receptores hormonales positivos de alto grado. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios son medicamentos que desbloquean el sistema inmunológico para que pueda reconocer y destruir las células cancerosas. La combinación de estos inhibidores con la quimioterapia parece ser particularmente eficaz en cánceres hormonales de alto grado, que, aunque son menos agresivos que otros subtipos, pueden presentar características moleculares que los hacen susceptibles a este enfoque terapéutico.
Si los estudios a largo plazo demuestran que esta combinación de quimioterapia e inhibidores de puntos de control inmunitarios mejora la supervivencia libre de eventos (es decir, la probabilidad de que los pacientes no experimenten recurrencias del cáncer) y otros resultados clínicos, es probable que esta estrategia se convierta en una opción estándar de tratamiento para este subtipo de cáncer de mama. Esto marcaría un avance importante en la personalización del tratamiento para pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, ofreciendo nuevas herramientas para mejorar los resultados de aquellos pacientes que, de otro modo, podrían tener una tasa de respuesta más baja con los tratamientos convencionales.
Cáncer de mama triple negativo
El cáncer de mama triple negativo es un subtipo de cáncer de mama que carece de la expresión de los receptores hormonales para estrógeno y progesterona, así como de la sobreexpresión del receptor HER2. Esta forma de cáncer es particularmente agresiva y se asocia con un mayor riesgo de recaída y metástasis debido a la ausencia de los objetivos terapéuticos típicos, como los receptores hormonales y HER2, que pueden ser blanco de tratamientos dirigidos. Como resultado, el tratamiento de este tipo de cáncer ha sido históricamente más desafiante, y la quimioterapia ha sido la principal opción terapéutica. Sin embargo, los avances recientes en inmunoterapia han brindado nuevas oportunidades de tratamiento.
Uno de los avances más significativos es el uso de pembrolizumab, un inhibidor del punto de control inmunitario anti-PD-1, que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo en el contexto neoadyuvante, es decir, antes de la cirugía. Pembrolizumab actúa bloqueando la proteína PD-1, que normalmente impide que las células inmunitarias detecten y destruyan las células tumorales. Al bloquear esta proteína, pembrolizumab potencia la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y atacar las células cancerosas. Cuando se combina con un régimen de quimioterapia que incluye un taxano, platino y un agente basado en antraciclinas, pembrolizumab ha demostrado mejorar significativamente la supervivencia libre de eventos en pacientes con cáncer de mama triple negativo de estadio II o superior, independientemente de la expresión de la proteína PD-L1 en el tumor. Esta mejora en la supervivencia libre de eventos fue superior al 35%, lo que resalta el potencial de la inmunoterapia en el tratamiento de este tipo de cáncer.
Una cuestión que aún no está completamente clara es si el uso exclusivo de pembrolizumab en el contexto adyuvante, es decir, después de la cirugía y sin la administración previa en el tratamiento neoadyuvante, proporciona algún beneficio adicional a los pacientes. De hecho, un estudio mostró que el uso de atezolizumab, otro inhibidor de puntos de control inmunitarios, en el contexto adyuvante no mejoró los resultados en pacientes que no recibieron tratamiento inmunológico antes de la cirugía. Esto sugiere que la administración de terapia inmunológica en el período postoperatorio, para aquellos pacientes que no la recibieron antes de la cirugía, no está recomendada, ya que no se ha demostrado que proporcione beneficios adicionales en términos de supervivencia o control de la enfermedad.
Sin embargo, la cuestión del tratamiento adyuvante para pacientes que presentan enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante sigue siendo un área de investigación activa. Un tratamiento estándar basado en el estudio CREATE-X es el uso de ocho ciclos de capecitabina, un fármaco quimioterapéutico oral que ha mostrado eficacia en pacientes con cáncer de mama triple negativo que no han respondido completamente a la terapia neoadyuvante. Sin embargo, aún no está claro si añadir capecitabina en el contexto adyuvante junto con pembrolizumab beneficia a los pacientes que recibieron pembrolizumab y quimioterapia en el tratamiento neoadyuvante y que presentan enfermedad residual en el momento de la cirugía definitiva.
En el caso de pacientes con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, que tienen una predisposición genética a desarrollar cáncer de mama, y que presentan enfermedad residual de cáncer de mama triple negativo al momento de la cirugía definitiva, el uso de olaparib, un inhibidor de la PARP (polimerasa ADP-ribosa), es una opción terapéutica. Olaparib actúa bloqueando la reparación del ADN en las células tumorales, lo que lleva a su destrucción, especialmente en aquellos tumores con deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN, como los que tienen mutaciones en los genes BRCA1/2. Sin embargo, la combinación o la secuenciación de olaparib con pembrolizumab en este contexto aún no ha sido probada, y no existen datos suficientes para determinar si la combinación de estos dos tratamientos podría ofrecer beneficios adicionales.
Momento de la biopsia de ganglios linfáticos centinela en el entorno neoadyuvante
La biopsia de ganglio centinela es un procedimiento diagnóstico fundamental en la evaluación del cáncer de mama, que tiene como objetivo determinar si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos axilares, que son los primeros en recibir las células tumorales en caso de que el cáncer se disemine. En el contexto del tratamiento neoadyuvante, que se refiere a la terapia administrada antes de la cirugía para reducir el tamaño del tumor, la biopsia de ganglio centinela se realiza después de la quimioterapia para evaluar la posible presencia de enfermedad residual tanto en la mama como en los ganglios linfáticos. La razón para realizarla en este momento es que la presencia de enfermedad residual en los ganglios linfáticos y en la mama tiene una importancia tanto pronóstica como terapéutica, ya que puede influir en las decisiones posteriores sobre el tratamiento, como la necesidad de una cirugía más extensa o la administración de tratamientos adicionales.
Diversos estudios multicéntricos de gran escala, como el estudio ACOSOG 1071 y el SENTINA, han demostrado que la biopsia de ganglio centinela realizada después de la quimioterapia neoadyuvante tiene tasas altas de falsos negativos, lo que significa que en algunos casos, los ganglios linfáticos afectados por cáncer pueden no ser detectados, a pesar de que el cáncer esté presente. Esto representa un desafío significativo, ya que los falsos negativos pueden conducir a decisiones terapéuticas incorrectas, como la omisión de una cirugía axilar más amplia que podría ser necesaria para controlar la diseminación del cáncer. Sin embargo, existen estrategias que pueden reducir considerablemente estas tasas de falsos negativos, haciendo que el procedimiento sea más confiable.
Una de las estrategias más efectivas para mejorar la precisión de la biopsia de ganglio centinela es el uso combinado de un colorante y un radioisótopo. Estas dos técnicas de marcaje mejoran la visualización y localización de los ganglios linfáticos centinela, lo que aumenta la probabilidad de que se identifiquen los ganglios afectados por el cáncer. Además, la extracción de al menos tres ganglios linfáticos durante el procedimiento, así como la resección de un ganglio que haya sido biopsiado previamente y que contenga cáncer, cuando sea posible, puede reducir significativamente las tasas de falsos negativos. Al seguir estas pautas, se puede lograr que la tasa de falsos negativos sea más baja y aceptable, lo que permite una evaluación más precisa de la diseminación del cáncer.
Una técnica que ha demostrado ser particularmente efectiva para reducir las tasas de falsos negativos es la disección axilar dirigida. Este procedimiento implica la colocación de un clip en un ganglio previamente biopsiado que contiene cáncer y, tras la quimioterapia neoadyuvante, se procede a la resección de ese ganglio en particular. La disección dirigida permite una identificación más precisa de los ganglios linfáticos involucrados, ya que se enfoca en aquellos ganglios que han mostrado previamente signos de ser afectados por el cáncer. Con esta técnica, se pueden lograr tasas de falsos negativos tan bajas como el 5% o incluso menores, lo que la convierte en una opción altamente eficaz en el contexto de la biopsia de ganglio centinela después de la quimioterapia neoadyuvante.
Cuadro: Terapia sistémica en el Tratamiento del Cáncer de Mama
| Clase Terapéutica | Medicamento | Uso Clínico |
|---|---|---|
| Terapia Endocrina | Pembrolizumab | Inmunoterapia en cáncer de mama triple negativo y ER+/HER2- de alto riesgo. |
| Nivolumab | Inmunoterapia combinada con quimioterapia en ER+/HER2- de alto riesgo. | |
| Olaparib | Inhibidor de PARP para pacientes con mutaciones en BRCA1/2 y enfermedad residual. | |
| Terapias Dirigidas contra HER2 | Trastuzumab | Anticuerpo monoclonal dirigido contra HER2 en cáncer HER2 positivo. |
| Pertuzumab | Anticuerpo monoclonal dirigido contra HER2, combinado con trastuzumab. | |
| Trastuzumab emtansina | Anticuerpo conjugado con quimioterapéutico en cáncer HER2 positivo residual. | |
| Neratinib | Inhibidor de tirosina quinasa para cáncer HER2 positivo de alto riesgo. | |
| Quimioterapia | Docetaxel | Quimioterapia combinada con trastuzumab y pertuzumab en cáncer HER2 positivo. |
| Carboplatino | Quimioterapia combinada con trastuzumab y pertuzumab. | |
| 5-Fluorouracilo | Quimioterapia combinada con epirrubicina y ciclofosfamida. | |
| Epirrubicina | Quimioterapia combinada con 5-fluorouracilo y ciclofosfamida. | |
| Ciclofosfamida | Quimioterapia combinada con 5-fluorouracilo y epirrubicina. | |
| Capecitabina | Quimioterapia en cáncer de mama triple negativo residual post-neoadyuvante. |
Fuente y lecturas recomendadas:
- Cardoso F et al. LBA21 KEYNOTE-756: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo) + chemotherapy (chemo), followed by adjuvant pembro or pbo + endocrine therapy (ET) for early-stage high-risk ER+/HER2- breast cancer. Ann Oncol. 2023 Oct;Suppl 2:S1260. https:// doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.011
- Loi S et al. A randomized, double-blind trial of nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) with neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by adjuvant endocrine therapy (ET) ± NIVO in patients (pts) with high-risk, ER+ HER2- primary breast cancer (BC). Ann Oncol. 2023;34(Suppl 2):S1259. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.010
- Schmid P et al; KEYNOTE-522 Investigators. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2022;386:556. [PMID: 35139274]
- van der Voort A et al. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual ERBB2 blockade in patients with ERBB2-positive breast cancer: a secondary analysis of the TRAIN-2 randomized, phase 3 trial. JAMA Oncol. 2021;7:978. [PMID: 34014249]
