La mayoría de las infecciones causadas por el virus SARS-CoV-2, responsable de la enfermedad COVID-19, cursan de manera leve y no requieren un tratamiento específico, o bien sólo demandan terapias de soporte. Esto se debe, en gran medida, a la capacidad del sistema inmunológico innato y adaptativo del huésped para controlar eficazmente la replicación viral en las etapas iniciales de la infección, limitando así el daño tisular y la progresión clínica. En muchos individuos, especialmente aquellos sin comorbilidades significativas, el organismo logra contener la infección mediante mecanismos inmunológicos efectivos que evitan la necesidad de intervenciones farmacológicas agresivas.
Sin embargo, en los casos avanzados o graves, la evolución de la enfermedad exhibe una naturaleza bifásica, caracterizada por una primera fase dominada por la replicación viral activa y una segunda fase marcada por una respuesta inflamatoria desregulada y excesiva. Durante la fase inicial, la replicación del virus es el principal impulsor de la enfermedad, por lo que la estrategia terapéutica se enfoca en el uso de agentes antivirales que inhiban la proliferación viral, con el objetivo de reducir la carga viral y prevenir el daño tisular progresivo. Remdesivir es un ejemplo de antiviral que ha mostrado datos prometedores, ya que actúa como un análogo nucleósido que inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus, bloqueando así la replicación viral.
Posteriormente, en la fase inflamatoria, la lesión pulmonar y otros daños sistémicos no son consecuencia directa de la replicación viral, sino del fenómeno conocido como “tormenta de citoquinas” o hiperinflamación. En esta etapa, la respuesta inmunitaria exagerada conduce a un daño tisular autoinmune que contribuye a la insuficiencia respiratoria y a complicaciones multiorgánicas. Por lo tanto, el manejo de esta fase requiere el empleo de agentes antiinflamatorios y moduladores inmunológicos. Dexametasona, un corticosteroide con potente efecto antiinflamatorio, ha demostrado reducir la mortalidad en pacientes que requieren oxígeno suplementario o ventilación mecánica, al atenuar la respuesta inflamatoria exagerada. Asimismo, medicamentos biológicos como tocilizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de la interleucina-6, y baricitinib, un inhibidor de la Janus quinasa que modula vías inflamatorias, se han incorporado al arsenal terapéutico debido a su capacidad para reducir la inflamación sistémica y mejorar los desenlaces clínicos en pacientes con enfermedad grave.
Inhibidores de la Proteasa Viral
El inhibidor de proteasa oral potenciado nirmatrelvir/ritonavir, comercialmente conocido como Paxlovid y desarrollado por Pfizer, cuenta con la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la COVID-19 leve a moderada en pacientes ambulatorios de 12 años o más, con un peso corporal mínimo de 40 kilogramos, que presenten un alto riesgo de progresión hacia formas graves de la enfermedad. Similar a los inhibidores de proteasa empleados en el manejo del virus de inmunodeficiencia humana, el nirmatrelvir requiere ser potenciado con ritonavir, un agente que, además de potenciar la concentración plasmática de nirmatrelvir al inhibir su metabolismo, posee interacciones significativas con otros medicamentos comúnmente usados, lo cual debe considerarse cuidadosamente para evitar efectos adversos.
Los ensayos clínicos de fase 2 y 3 han demostrado que el esquema terapéutico con nirmatrelvir/ritonavir reduce aproximadamente en un 85% el riesgo relativo de hospitalización o muerte si se administra dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas en pacientes con alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave. La dosis recomendada consiste en 300 miligramos de nirmatrelvir combinados con 100 miligramos de ritonavir, administrados por vía oral cada 12 horas durante cinco días. Se prevén ajustes posológicos en función de la tasa de filtración glomerular (TFG), disminuyendo la dosis de nirmatrelvir a 150 miligramos en pacientes con TFG entre 30 y 60 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados, y está contraindicado en aquellos con TFG inferior a 30 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados.
Los estudios EPIC-SR y EPIC-PEP proporcionan información adicional sobre la utilidad del medicamento: mientras que el primero no encontró beneficio en pacientes con riesgo estándar de COVID-19, el segundo demostró que nirmatrelvir/ritonavir no es eficaz como profilaxis postexposición para reducir el riesgo de infección subsecuente. No obstante, un estudio realizado en pacientes ancianos de Massachusetts y New Hampshire evidenció que el uso de nirmatrelvir/ritonavir disminuye aproximadamente a la mitad el ya bajo riesgo de hospitalización y muerte en pacientes ambulatorios, subrayando su relevancia clínica en poblaciones vulnerables.
Después de la interrupción del tratamiento con nirmatrelvir/ritonavir, se ha reportado una baja tasa de reaparición de viremia, un fenómeno que probablemente se explica por la respuesta inmune del organismo. Esto sugiere que, aunque el medicamento suprime la replicación viral durante su administración, el sistema inmunológico es capaz de controlar y eliminar el virus posteriormente, evitando una recrudescencia significativa de la infección. Se ha observado que retrasar la administración del medicamento hasta dos días después del inicio de los síntomas podría reducir el riesgo de este rebote viral, posiblemente al permitir que la respuesta inmunitaria innata se active y establezca un control inicial del virus antes de la intervención farmacológica.
El uso de nirmatrelvir/ritonavir demanda una vigilancia estricta debido a las potenciales interacciones farmacológicas graves que puede provocar, especialmente con medicamentos como ciertos anticonvulsivantes y antidepresivos. Estas interacciones derivan principalmente del efecto inhibidor que el ritonavir ejerce sobre las enzimas hepáticas del citocromo P450, modificando el metabolismo de múltiples fármacos concomitantes. En algunos casos, resulta prudente suspender temporalmente medicamentos como los hipolipemiantes durante el curso del tratamiento con nirmatrelvir/ritonavir para evitar efectos adversos. Sin embargo, cuando los pacientes están en tratamiento con inductores enzimáticos potentes —como fenitoína, rifampicina o troglitazona—, la eficacia del nirmatrelvir/ritonavir se ve comprometida y, por ende, se requiere considerar terapias alternativas para el tratamiento de la COVID-19.
Otra limitación importante de este medicamento es la necesidad de una función renal adecuada para su uso seguro y efectivo. En pacientes con una tasa de filtración glomerular entre 30 y 60 mililitros por minuto, es necesario ajustar la dosis, mientras que está contraindicado en aquellos con una función renal severamente deteriorada, definida como una tasa de filtración glomerular inferior a 30 mililitros por minuto. Para este último grupo, las opciones terapéuticas se han reducido, ya que la anticuerpo monoclonal bebtelovimab, previamente preferido, ha perdido eficacia frente a las variantes virales circulantes.
Es importante destacar las disparidades en el acceso y uso de nirmatrelvir/ritonavir reportadas en los Estados Unidos durante el año 2022. Datos del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades revelan que la prescripción de este medicamento fue entre un 36 y un 39 por ciento menor en personas de ascendencia latina y negra, respectivamente, en comparación con pacientes blancos y no latinos. Estas diferencias reflejan inequidades en la distribución del tratamiento y limitaciones en el acceso, especialmente en poblaciones vulnerables, lo cual subraya la necesidad urgente de implementar políticas que garanticen un acceso equitativo a terapias eficaces contra la COVID-19.
Inhibidores de la ARN polimerasa
Los inhibidores de la ARN polimerasa viral constituyen una clase fundamental en el tratamiento antiviral contra el SARS-CoV-2, dirigidos específicamente a la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp), una enzima esencial para la replicación del genoma viral. Remdesivir, comercializado bajo el nombre Veklury, es un inhibidor intravenoso de esta enzima que ha recibido la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieren oxígeno suplementario, pero que aún no han progresado a la ventilación mecánica invasiva. Esta indicación se fundamenta en múltiples ensayos clínicos que demostraron una mejoría en los tiempos de recuperación y una tendencia a la reducción de complicaciones cuando se administra de forma temprana.
La duración del tratamiento con remdesivir ha sido objeto de evaluación clínica, estableciéndose que un curso de cinco días es suficiente para pacientes hipoxémicos con saturación de oxígeno del 94 por ciento o menos en aire ambiente, quienes requieren soporte con oxígeno suplementario. Para pacientes en condiciones más graves, que requieren ventilación mecánica invasiva o oxigenación por membrana extracorpórea, se contempla la posibilidad de extender el tratamiento a diez días; sin embargo, asociaciones especializadas como la Infectious Diseases Society of America no consideran que la evidencia disponible sea lo suficientemente sólida para recomendar su uso en esta población, debido a la falta de demostración clara de beneficio. Asimismo, es importante señalar que el uso de remdesivir está contraindicado en pacientes con disfunción renal significativa, dada la potencial nefrotoxicidad y la acumulación del fármaco o sus metabolitos.
Molnupiravir representa otra opción terapéutica oral que actúa también sobre la ARN polimerasa viral, pero mediante un mecanismo diferente: induce mutaciones letales en el genoma viral, imposibilitando la replicación y propagación del coronavirus. Los datos preliminares indican que molnupiravir reduce el riesgo de hospitalización en aproximadamente un 30 por ciento en adultos con COVID-19 leve a moderado. Sin embargo, estudios posteriores realizados en poblaciones con alta inmunidad adquirida, ya sea por vacunación o infecciones previas, han demostrado beneficios significativos principalmente en pacientes inmunocomprometidos. Además, existe preocupación respecto a su potencial mutagénico, lo que limita su uso en mujeres embarazadas o lactantes, en personas que planean concebir y en menores de 18 años, debido al posible impacto negativo sobre el crecimiento óseo y cartilaginoso.
Actualmente, molnupiravir está aprobado para su uso en el Reino Unido y cuenta con una autorización de emergencia en los Estados Unidos, la cual recomienda su empleo exclusivo en adultos con pruebas positivas para SARS-CoV-2 y riesgo elevado de progresión a enfermedad grave, hospitalización o muerte, cuando otras alternativas superiores, como nirmatrelvir/ritonavir o remdesivir, no están disponibles o no son apropiadas. Un estudio realizado en la población del Departamento de Asuntos de Veteranos mostró que molnupiravir confiere un beneficio en la reducción de la mortalidad a corto y mediano plazo (30 y 30 a 180 días, respectivamente), aunque no se observó un efecto significativo en la disminución de hospitalizaciones, en contraste con nirmatrelvir/ritonavir, que sí mostró una reducción en las hospitalizaciones a los 30 días.
Corticosteroides
Los corticosteroides, particularmente la dexametasona, han demostrado un papel crucial en el manejo de pacientes hospitalizados con complicaciones respiratorias severas asociadas a la infección por SARS-CoV-2. Un estudio emblemático realizado en el Reino Unido, conocido como el ensayo RECOVERY, proporcionó evidencia robusta de que la administración de dexametasona reduce significativamente la mortalidad en pacientes con COVID-19 grave, especialmente en aquellos que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva o soporte con oxigenación por membrana extracorpórea. Este hallazgo marcó un cambio fundamental en el abordaje terapéutico de la enfermedad, consolidando el uso de corticosteroides como un estándar en casos severos.
La recomendación actual es restringir el uso de dexametasona a pacientes con enfermedad severa, definidos clínicamente por la necesidad de soporte respiratorio avanzado, dado que en individuos sin hipoxia o que no requieren ventilación mecánica, el empleo de corticosteroides no solo carece de beneficios, sino que podría incluso resultar perjudicial. Esto se debe a que los corticosteroides, al modular la respuesta inflamatoria, pueden suprimir la capacidad inmunitaria del huésped, aumentando el riesgo de infecciones secundarias y complicaciones relacionadas con la inmunosupresión en pacientes con enfermedad leve o moderada.
Por otra parte, debido a los efectos adversos potenciales asociados con el uso prolongado de corticosteroides, tales como hiperglucemia, osteoporosis, miopatía, y alteraciones psiquiátricas, las pautas clínicas recomiendan que los cursos de dexametasona sean relativamente cortos, idealmente no excediendo entre cinco y diez días. Esta limitación temporal busca maximizar el beneficio antiinflamatorio durante la fase crítica de la enfermedad, minimizando al mismo tiempo los riesgos asociados a su administración prolongada.
En escenarios donde la dexametasona no esté disponible, las guías de tratamiento para COVID-19, como las elaboradas por el Instituto Nacional de Salud, sugieren el uso de glucocorticoides alternativos con efectos farmacológicos similares, entre los que se encuentran la prednisona, la metilprednisolona y la hidrocortisona. Estas opciones ofrecen flexibilidad en el manejo clínico, garantizando que los pacientes con enfermedad severa puedan beneficiarse del efecto antiinflamatorio de los corticosteroides aun en ausencia del fármaco de primera línea.
Inhibidores del Receptor de Interleucina-6
Los inhibidores del receptor de interleucina-6, como el tocilizumab, se han consolidado como una estrategia terapéutica dirigida a modular la respuesta inmune exagerada inducida por la infección por SARS-CoV-2. Esta respuesta inmunitaria desregulada, caracterizada por un aumento significativo de citoquinas proinflamatorias, particularmente la interleucina-6, contribuye al daño tisular y al deterioro respiratorio progresivo en pacientes con COVID-19 grave. En este contexto, la adición de tocilizumab al tratamiento con dexametasona, ya sea de forma aislada o combinada con remdesivir, se recomienda para pacientes que presentan un rápido aumento en sus necesidades respiratorias, acompañado de signos evidentes de inflamación sistémica, así como para aquellos que ingresan a la unidad de cuidados intensivos en las primeras 24 horas de su hospitalización.
El beneficio de tocilizumab radica en su capacidad para bloquear la señalización mediada por el receptor de la interleucina-6, lo que reduce la cascada inflamatoria y puede prevenir el daño pulmonar irreversible y la progresión hacia el fallo respiratorio grave. Esta intervención contribuye a mejorar los desenlaces clínicos en pacientes con una fase inflamatoria activa y severa, donde la inflamación sistémica juega un papel preponderante en la gravedad de la enfermedad.
No obstante, estas combinaciones terapéuticas no se recomiendan en pacientes con enfermedad leve, dado que en estas etapas la inflamación no alcanza niveles que justifiquen la inmunomodulación agresiva y porque la supresión inmune innecesaria puede conllevar riesgos adicionales, incluyendo infecciones secundarias. Asimismo, el uso de tocilizumab en pacientes que permanecen en ventilación mecánica prolongada tampoco ha demostrado beneficios claros, probablemente debido a que en estas fases avanzadas el daño tisular puede ser ya irreversible o estar mediado por mecanismos distintos a la inflamación mediada por interleucina-6.
Inhibidores de la Quinasa Janus
Los inhibidores de la quinasa Janus, como el baricitinib, originalmente desarrollados y utilizados para el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria, han sido adaptados para su uso en la terapia de pacientes con COVID-19 debido a sus propiedades inmunomoduladoras. El baricitinib fue evaluado en combinación con remdesivir durante la segunda fase del ensayo clínico ACTT (ACTT 2), donde se analizó su eficacia en el contexto de la infección por SARS-CoV-2.
Similar al tocilizumab, el baricitinib se recomienda en combinación con dexametasona, ya sea sola o junto con remdesivir, para pacientes con COVID-19 que experimentan un aumento progresivo en sus necesidades respiratorias. Este fármaco actúa inhibiendo las quinasa Janus, enzimas clave en la señalización intracelular de citoquinas proinflamatorias, lo que contribuye a mitigar la respuesta inflamatoria exacerbada que caracteriza a los casos graves de COVID-19. Los estudios han demostrado que baricitinib tiene un impacto significativo en la reducción de la mortalidad en pacientes hospitalizados, aunque no modifica sustancialmente la frecuencia con la que la enfermedad progresa a etapas más severas.
Además, en situaciones donde los corticosteroides no están disponibles, baricitinib combinado con remdesivir constituye una alternativa terapéutica válida para el tratamiento de pacientes hospitalizados que requieren oxígeno pero que no están intubados. Esta flexibilidad amplía las opciones terapéuticas en entornos con recursos limitados o cuando existen contraindicaciones para el uso de corticosteroides.
Por otro lado, tofacitinib, otro inhibidor de la quinasa Janus, también puede ser empleado en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19, siempre que se administre anticoagulación profiláctica concomitante para prevenir complicaciones tromboembólicas, un riesgo conocido en esta población. Sin embargo, tofacitinib no debe utilizarse en pacientes que ya hayan recibido previamente un inhibidor de la quinasa Janus, para evitar duplicidad en la inmunomodulación y posibles efectos adversos.
Comparativamente, baricitinib ha demostrado ser no inferior a tofacitinib en cuanto a la prevención de la necesidad de ventilación mecánica, la reducción de la mortalidad y el tiempo hasta el alta hospitalaria. Esto posiciona a ambos agentes como opciones viables dentro del arsenal terapéutico para la COVID-19, con la elección específica orientada por factores clínicos individuales y disponibilidad.
Fuente y lecturas recomendadas:
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