La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es un defecto hereditario de una enzima clave en el metabolismo de los glóbulos rojos (RBC, por sus siglas en inglés), el cual resulta en anemia hemolítica episódica debido a una disminución en la capacidad de las células rojas de sangre para manejar el estrés oxidativo. G6PD es una enzima crucial en la vía de las pentosas fosfato, que participa en la producción de NADPH, un cofactor esencial para mantener el glutatión en su forma reducida. El glutatión reducido es un antioxidante que protege las células contra los efectos dañinos del estrés oxidativo, neutralizando especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden dañar las estructuras celulares. En individuos con deficiencia de G6PD, la producción de NADPH se ve comprometida, lo que dificulta la reducción del glutatión y genera un aumento en las especies reactivas de oxígeno. Esta acumulación de estrés oxidativo provoca la oxidación de hemoglobina, que se desnaturaliza y forma estructuras precipitados denominadas cuerpos de Heinz. Estos cuerpos de Heinz dañan la membrana de los glóbulos rojos, lo que provoca que sean reconocidos y eliminados prematuramente por las células del sistema reticuloendotelial, especialmente en el bazo, lo que da lugar a una hemólisis extravascular.
La deficiencia de G6PD afecta a diversas poblaciones en todo el mundo, y se han identificado más de 150 variantes de la enzima. Entre las variantes más comunes se encuentran las isoenzimas G6PD-A, presente en la población afroamericana, y G6PD-B, característica de los individuos de raza blanca. Ambas isoenzimas tienen una función y estabilidad normales, por lo que no causan anemia hemolítica. Sin embargo, algunos individuos de ascendencia africana presentan una variante denominada G6PD-A–, que se caracteriza por una disminución tanto en la actividad enzimática normal como en la estabilidad de la enzima. En estos casos, la actividad de la isoenzima A– disminuye rápidamente a medida que los glóbulos rojos envejecen, es decir, después de los 40 días de vida de los eritrocitos. Este fenómeno explica la naturaleza episódica de la hemólisis en los pacientes afectados, ya que los glóbulos rojos más viejos son más susceptibles a la oxidación y, por lo tanto, más propensos a sufrir hemólisis.
Además de los casos comunes en la población afroamericana, se han identificado otras variantes de G6PD en diferentes poblaciones del mundo. Por ejemplo, existen variantes asociadas con una deficiencia severa de la enzima en personas de origen mediterráneo, judío ashkenazí y asiático. Estas variantes se caracterizan por niveles extremadamente bajos de actividad enzimática, lo que conduce a hemólisis episódica con exposiciones a factores oxidantes, como ciertos fármacos o la ingestión de habas (un fenómeno conocido como «favismo»).
A pesar de los efectos adversos de la deficiencia de G6PD, hay algunas evidencias que sugieren que los individuos con esta condición podrían tener ciertas ventajas evolutivas. En particular, parece que la deficiencia de G6PD confiere una protección parcial frente a la malaria, ya que el estrés oxidativo inducido por el parásito Plasmodium puede ser más difícil de tolerar en los glóbulos rojos con deficiencia en esta enzima. Además, algunos estudios han sugerido que las personas con deficiencia de G6PD pueden tener menor incidencia de enfermedades cardiovasculares, así como una menor prevalencia de ciertos tipos de cáncer, y algunos indicios apuntan a que podrían tener una mayor longevidad en comparación con la población general.
En resumen, la deficiencia de G6PD es una condición hereditaria que afecta la capacidad de los glóbulos rojos para manejar el estrés oxidativo, lo que conduce a hemólisis episódica y anemia. Las variaciones genéticas de esta enzima determinan la severidad de la deficiencia, y las exposiciones a agentes oxidantes como fármacos, infecciones o alimentos específicos pueden precipitar crisis hemolíticas. Sin embargo, esta deficiencia también parece haber conferido ciertas ventajas en términos de protección contra la malaria y una posible menor incidencia de otras enfermedades, lo que sugiere un importante papel evolutivo en la adaptación de ciertas poblaciones.
Manifestaciones clínicas
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X, lo que significa que afecta principalmente a los varones hemicigotos y rara vez a las mujeres homocigotas. En los varones, dado que tienen un solo cromosoma X, cualquier defecto en el gen correspondiente resulta en la manifestación de la enfermedad, lo que provoca una prevalencia de entre el 10 y el 15 por ciento en los varones negros de Estados Unidos. Por otro lado, las mujeres portadoras del defecto, que tienen dos cromosomas X, generalmente no presentan síntomas de la enfermedad debido a que una de las dos copias del cromosoma X con el gen defectuoso suele ser inactivada aleatoriamente en cada célula. No obstante, en casos raros en los que un porcentaje inusualmente alto de células en una mujer portadora mantiene activa la copia del cromosoma X defectuoso, esta podría desarrollar síntomas, aunque este fenómeno es poco frecuente.
En su mayoría, los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa suelen ser clínicamente saludables, sin presentar anemia hemolítica crónica ni esplenomegalia. Sin embargo, la característica principal de esta condición es la hemólisis episódica, que se desencadena por un aumento del estrés oxidativo en los glóbulos rojos. Este estrés oxidativo puede ser causado por infecciones, ciertos medicamentos o incluso algunos alimentos. La hemólisis episódica se refiere a la destrucción acelerada de los glóbulos rojos, lo que puede generar anemia temporal, ictericia y otras manifestaciones clínicas asociadas.
Una de las principales características de la hemólisis en los pacientes con deficiencia de G6PD es que está relacionada con la exposición a sustancias que aumentan el estrés oxidativo en los glóbulos rojos. Algunos medicamentos son conocidos por desencadenar episodios hemolíticos en individuos con esta deficiencia, y deben ser evitados de manera estricta. Entre estos medicamentos se incluyen el dapsona, el azul de metileno, la fenazopiridina, la primaquina, el rasburicaso, el azul de toluidina, el nitrofurantoína, el trimetoprim/sulfametoxazol, la sulfadiazina, el pegloticase y las quinolonas. Estos fármacos provocan una mayor producción de especies reactivas de oxígeno, lo que a su vez aumenta el estrés oxidativo en los glóbulos rojos, desencadenando la hemólisis.
Otros medicamentos, aunque menos probados, también se han implicado en la aparición de episodios hemolíticos. Estos incluyen el cloranfenicol, la cloroquina, la colchicina, el sulfona de diaminofenilo, la difenhidramina, el gliburida, la quinina, la aspirina en dosis altas y la isoniazida. La dificultad para determinar si estos fármacos son responsables directos de la hemólisis radica en que muchos de ellos se administran en el contexto de infecciones, que por sí solas pueden contribuir al estrés oxidativo y a la ruptura de los glóbulos rojos en pacientes con deficiencia de G6PD.
Un aspecto característico de la hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD es su naturaleza autolimitada. A pesar de que los glóbulos rojos envejecidos, con niveles bajos de la enzima, son destruidos rápidamente durante un episodio de hemólisis, el proceso no es sostenido a largo plazo. Esto se debe a que el organismo reemplaza a los glóbulos rojos afectados con reticulocitos, es decir, glóbulos rojos jóvenes que aún tienen suficiente actividad enzimática de G6PD para manejar el estrés oxidativo. De este modo, el episodio hemolítico tiende a resolverse de manera espontánea, sin la necesidad de intervención terapéutica extensa, una vez que los glóbulos rojos viejos han sido eliminados y la población de glóbulos rojos jóvenes se ha repuesto.
Sin embargo, en casos más graves de deficiencia de G6PD, como en algunas variantes mediterráneas, la situación puede ser diferente. Estas variantes producen una deficiencia enzimática mucho más severa, lo que puede dar lugar a una anemia hemolítica crónica. En estos casos, los episodios de hemólisis no se limitan a ser episódicos, sino que pueden ocurrir de manera continua, lo que puede llevar a una pérdida crónica de glóbulos rojos y a la necesidad de tratamiento más intensivo.
Exámenes complementarios
Entre los episodios de hemólisis, los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa suelen presentar un hemograma normal, ya que los glóbulos rojos restantes que no han sido afectados por la hemólisis continúan funcionando sin alteraciones. Sin embargo, durante los episodios de hemólisis, el panorama clínico cambia significativamente. En estos episodios, aunque los niveles de hemoglobina rara vez descienden por debajo de los 8 gramos por decilitro (80 gramos por litro), puede observarse un aumento en la concentración de bilirrubina indirecta en suero, que refleja el catabolismo de la hemoglobina liberada por los glóbulos rojos destruidos. Asimismo, se presenta una reticulocitosis, es decir, un aumento en el número de reticulocitos, que son glóbulos rojos inmaduros producidos por la médula ósea en respuesta a la destrucción acelerada de glóbulos rojos. Esto es un mecanismo compensatorio que trata de restaurar la cantidad de glóbulos rojos en circulación.
Uno de los hallazgos característicos en el frotis de sangre periférica durante un episodio hemolítico en pacientes con deficiencia de G6PD son las «células mordidas», también conocidas como células de «mordedura» o células de «ampolla». Estas células presentan una porción de su periferia aparentemente «mordida» o ausente, lo que indica que han sido sometidas a un proceso de pitting, en el cual los macrófagos esplénicos eliminan fragmentos de membrana celular que contienen agregados de hemoglobina precipitados, conocidos como cuerpos de Heinz. Estos cuerpos son estructuras formadas por hemoglobina que se ha oxidado y precipitado dentro de los glóbulos rojos, y su presencia es indicativa de un daño celular significativo debido al estrés oxidativo.
Aunque los cuerpos de Heinz no son visibles en los frotis de sangre teñidos con Wright-Giemsa, pueden ser detectados mediante una tinción especial con violeta de cresilo, un colorante que resalta las inclusiones de hemoglobina precipitada dentro de los glóbulos rojos. Este método de tinción permite la visualización directa de los cuerpos de Heinz, lo que contribuye al diagnóstico de la deficiencia de G6PD durante los episodios hemolíticos.
En cuanto a las pruebas de enzima para medir la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, los resultados pueden ser engañosos si se realizan durante o poco después de un episodio de hemólisis. Esto se debe a que, durante un episodio hemolítico, la médula ósea responde produciendo una gran cantidad de reticulocitos, los cuales contienen niveles de G6PD relativamente normales. Como resultado, los ensayos de actividad enzimática pueden mostrar valores dentro del rango normal o solo levemente reducidos, lo que podría llevar a una interpretación errónea del diagnóstico si no se tiene en cuenta el contexto clínico. Por lo tanto, en estos casos, es recomendable repetir las pruebas de enzima semanas después de que la hemólisis haya cesado y el recuento de reticulocitos haya vuelto a niveles normales.
En los casos más graves de deficiencia de G6PD, como en las variantes mediterráneas, los niveles de la enzima permanecen consistentemente bajos, incluso entre los episodios de hemólisis. En estas situaciones, la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es tan deficiente que no es capaz de generar suficiente cantidad de NADPH para proteger adecuadamente a los glóbulos rojos del daño oxidativo, lo que lleva a una destrucción constante de los glóbulos rojos y a la presencia de hemólisis crónica.
Tratamiento
En general, el tratamiento de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa no es necesario, salvo en casos de crisis hemolítica. La principal estrategia terapéutica es evitar la exposición a medicamentos y sustancias que puedan inducir estrés oxidativo y desencadenar episodios de hemólisis. Los medicamentos oxidantes son los principales factores precipitantes de los episodios hemolíticos en individuos con esta deficiencia, por lo que el manejo se centra en la prevención de estas exposiciones.
Algunos fármacos bien conocidos que deben ser evitados incluyen la dapsona, el azul de metileno, la fenazopiridina, la primaquina, el rasburicaso, el azul de toluidina, el nitrofurantoína, el trimetoprim/sulfametoxazol, la sulfadiazina, el pegloticase y las quinolonas. Estas sustancias aumentan la producción de especies reactivas de oxígeno en los glóbulos rojos, lo que genera un estrés oxidativo que puede llevar a la oxidación y precipitación de la hemoglobina, formándose los cuerpos de Heinz y provocando la destrucción prematura de los glóbulos rojos.
Aunque en los episodios de hemólisis, el tratamiento puede ser necesario para controlar los síntomas, como la anemia, la ictericia o la descompensación clínica, en la mayoría de los casos, la hemólisis es autolimitada y se resuelve por sí sola una vez que los glóbulos rojos envejecidos son eliminados y la médula ósea comienza a producir nuevos glóbulos rojos con una cantidad adecuada de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Garcia AA, et al. Treatment strategies for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: past and future perspectives. Trends Pharmacol Sci. 2021;42:829. doi: 10.1016/j.tips.2021.06.003. [PMID: 34389161]
- Nannelli C, et al. Genetic variants causing G6PD deficiency: clinical and biochemical data support new WHO classification. J Med Genet. 2023;202:1024. doi: 10.1136/jmedgenet-2023-1075. [PMID: 37415281]
- Pfeffer DA, et al. Genetic variants of glucose-6-phosphate dehydrogenase and their associated enzyme activity: a systematic review and meta-analysis. Pathogens. 2022;11:1045. doi: 10.3390/pathogens11091045. [PMID: 36145477]
Originally posted on 17 de noviembre de 2024 @ 9:47 AM
