Las encefalopatías espongiformes transmisibles constituyen un grupo de enfermedades neurodegenerativas letales que afectan tanto a humanos como a animales. Estas patologías son causadas por partículas infecciosas de naturaleza proteica conocidas como priones. A diferencia de los agentes infecciosos convencionales, los priones carecen de material genético y se caracterizan por una capacidad replicativa lenta y por períodos de latencia prolongados en el organismo hospedador.
El mecanismo patogénico fundamental de estas enfermedades radica en la conversión conformacional de una proteína cerebral normal, denominada proteína priónica celular (PrP^C), en una isoforma aberrante y patológica conocida como PrP^Sc. Esta forma anómala posee propiedades fisicoquímicas distintas, que incluyen resistencia a la degradación proteolítica y tendencia a la agregación. La acumulación progresiva de PrP^Sc en el sistema nervioso central desencadena una serie de eventos neuropatológicos, entre los que se destacan la vacuolización neuronal (proceso que da lugar al característico aspecto espongiforme del tejido cerebral), la proliferación reactiva de astrocitos y microglía (gliosis), y, en algunas variantes, la formación de placas amiloides compuestas por oligómeros de beta-amiloide.
Las enfermedades por priones en humanos pueden tener tres formas etiológicas: hereditaria, esporádica o transmisible. La forma hereditaria se debe a mutaciones germinales en el gen que codifica la proteína priónica normal (PRNP), lo cual da lugar a enfermedades como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar, el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker y el insomnio familiar fatal. Además, se ha descrito una forma hereditaria menos común conocida como amiloidosis sistémica por PrP, caracterizada por la deposición extracerebral de proteínas priónicas mal plegadas.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica representa la variante más frecuente en humanos, con una incidencia estimada en el 85 % de los casos y sin una causa identificable. En contraste, las formas transmisibles se han documentado en situaciones particulares: kuru, enfermedad vinculada a prácticas funerarias rituales en ciertas comunidades humanas; y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en sus variantes iatrogénica (iCJD) y variante (vCJD). La transmisión iatrogénica se ha asociado con el uso de tejidos humanos contaminados, como córneas o injertos de duramadre, así como con productos derivados de hipófisis humana (como hormona del crecimiento y gonadotropinas), electroencefalografía estereotáxica, electrodos y material neuroquirúrgico no esterilizado adecuadamente.
En un subgrupo de pacientes con antecedentes de intervenciones neuroquirúrgicas, se han observado lesiones hiperintensas en el tálamo en estudios de resonancia magnética, sin complejos de ondas agudas periódicas en el electroencefalograma, lo que podría constituir un signo presintomático de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica en fase temprana. Por último, la detección de proteínas priónicas anómalas en la mucosa nasal y en la orina de pacientes con esta enfermedad ha suscitado preocupaciones en el ámbito de la salud pública respecto a posibles vías de transmisión aún no plenamente comprendidas.
El kuru, una enfermedad neurodegenerativa causada por priones, fue en su momento endémica en ciertas regiones del altiplano central de Nueva Guinea, especialmente entre los miembros del grupo étnico Fore. Su propagación estuvo directamente vinculada a prácticas culturales específicas, particularmente al rito funerario de canibalismo endocanibalístico, mediante el cual los familiares consumían los tejidos corporales de sus muertos como forma de homenaje. Esta práctica, aunque profundamente enraizada en las creencias espirituales de la comunidad, facilitó la transmisión de proteínas priónicas anómalas al exponerse a tejidos cerebrales y nerviosos de individuos infectados.
El descenso en la prevalencia del kuru comenzó a observarse tras la intervención colonial y médica a finales de la década de 1950, cuando las autoridades australianas prohibieron dichas prácticas caníbales. Dado que el kuru tiene un periodo de incubación extremadamente prolongado, que puede extenderse por décadas, los últimos casos documentados se produjeron muchos años después de la interrupción del canibalismo, pero su incidencia cayó de forma sostenida hasta volverse una rareza clínica en la actualidad.
En contraste, la encefalopatía espongiforme bovina, también conocida como “enfermedad de las vacas locas”, representa otro ejemplo de enfermedad priónica transmitida entre especies. Esta patología emergió en el ganado del Reino Unido a finales del siglo XX y, en ciertos casos, fue transmitida a humanos a través del consumo de carne contaminada. Esta forma humana de la enfermedad, denominada variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se caracterizó por su aparición principalmente en individuos jóvenes y por su sintomatología clínica distintiva, que incluye alteraciones psiquiátricas iniciales y una progresión neurológica acelerada.
Desde los primeros casos identificados en el Reino Unido a mediados de la década de 1990, se han reportado más de 200 casos de esta variante. En América del Norte, sin embargo, la incidencia ha sido mucho menor. En los Estados Unidos se han confirmado solamente cuatro casos, el más reciente en el año 2015, ninguno de los cuales se ha asociado con una adquisición local del agente infeccioso; dos de los pacientes habían residido en el Reino Unido, uno en Arabia Saudita, y otro posiblemente en Europa del Este o Medio Oriente. En Canadá, se han registrado dos fallecimientos atribuibles con certeza o alta probabilidad a esta enfermedad.
A nivel global, la incidencia anual de enfermedades priónicas en general se estima en aproximadamente una a dos personas por millón, lo que refleja su carácter extremadamente infrecuente. En el caso específico de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la principal vía de transmisión es la ingestión de productos cárnicos contaminados provenientes de bovinos infectados. No obstante, la enfermedad no se propaga de manera directa entre animales vivos, y ni la leche ni sus derivados han demostrado ser vehículos de infección. Sin embargo, se ha documentado un número limitado de casos de transmisión secundaria por transfusiones de sangre en el Reino Unido, en las que el donante era portador asintomático de priones.
Además, se ha reportado un incremento en la prevalencia de una enfermedad espongiforme transmisible crónica que afecta a animales silvestres, en particular ciervos, alces y uapitíes, en diversas regiones de América del Norte. Esta condición, conocida como enfermedad de desgaste crónico, ha sido documentada en al menos veintiséis estados de los Estados Unidos, incluyendo la mayor parte del estado de Wyoming y partes de Colorado, con presencia creciente en las regiones este y sur del país. Aunque hasta el momento no se ha confirmado la transmisión de esta enfermedad a humanos, sí se ha logrado inducir la infección experimentalmente en monos ardilla, lo cual ha generado inquietudes sobre su potencial zoonótico. En consecuencia, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan no manipular animales silvestres que exhiban comportamientos extraños, evitar el consumo de animales atropellados, y usar guantes durante el despiece de animales de caza. También se considera útil realizar pruebas diagnósticas en animales silvestres para detectar esta enfermedad, aunque la eficacia y aplicabilidad práctica de dichas pruebas aún no ha sido establecida con certeza.
Manifestaciones clínicas
Tanto la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica como la familiar suelen manifestarse clínicamente en individuos que se encuentran en la sexta o séptima década de la vida. Esta predilección etaria obedece, en parte, a la naturaleza subyacente del proceso patológico: en el caso esporádico, la aparición de la enfermedad no se relaciona con factores externos conocidos, sino que probablemente implica una conversión espontánea de la proteína priónica normal en su forma patológica; mientras que en la variante familiar, las mutaciones germinales en el gen PRNP predisponen al mal plegamiento proteico con el paso del tiempo. En ambos casos, la acumulación progresiva de proteínas anómalas en el sistema nervioso central requiere años o incluso décadas para alcanzar una masa crítica suficiente como para desencadenar los síntomas clínicos.
En cambio, la variante iatrogénica de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tiende a presentarse en una población significativamente más joven. Esta forma resulta de la transmisión directa de priones patógenos mediante procedimientos médicos o quirúrgicos, como el uso de injertos contaminados, instrumentos neuroquirúrgicos no esterilizados adecuadamente o la administración de hormonas derivadas de glándulas humanas infectadas. Dado que el evento de transmisión acorta drásticamente el periodo de latencia habitual de la enfermedad, la edad de inicio suele ser más temprana en comparación con las formas esporádica y familiar.
Las tres variantes comparten un núcleo sintomático común, caracterizado por un deterioro mental progresivo que se manifiesta como demencia, alteraciones conductuales y pérdida de funciones corticales superiores. Este deterioro suele avanzar a lo largo de varios meses, acompañado de manifestaciones neurológicas adicionales como mioclonías (sacudidas musculares involuntarias), signos extrapiramidales —especialmente hipocinesia— y compromiso cerebeloso, que se traduce en ataxia (alteración de la coordinación motora) y disartria (trastorno en la articulación del habla). En las etapas terminales de la enfermedad, el paciente entra en estado de coma, generalmente asociado a un estado acinético, aunque en algunos casos puede observarse posturas de descerebración o decorticación, reflejo de un daño cerebral profundo.
Por otro lado, la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), asociada a la exposición al agente causal de la encefalopatía espongiforme bovina, también afecta predominantemente a personas jóvenes, con una edad promedio de aparición cercana a los 28 años. Sin embargo, a diferencia de la forma iatrogénica, la duración de la enfermedad es mayor, con un curso clínico que suele extenderse por aproximadamente un año. Este patrón más prolongado se acompaña de una mayor extensión del compromiso orgánico y de un perfil sintomatológico distintivo. En particular, la vCJD se caracteriza por una marcada presencia de síntomas psiquiátricos iniciales —como depresión, ansiedad, alucinaciones o cambios abruptos de personalidad— y síntomas sensoriales atípicos, que preceden al deterioro neurológico tradicional.
Estas diferencias clínicas y epidemiológicas entre las distintas formas de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob reflejan tanto la vía de adquisición del agente priónico como la fisiopatología diferencial del proceso de neurodegeneración, y subrayan la importancia de una evaluación diagnóstica cuidadosa en pacientes con cuadros de deterioro cognitivo progresivo, particularmente cuando se presentan a edades no habituales o con características clínicas inusuales.
Exámenes diagnósticos
El diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob debe establecerse dentro del contexto clínico adecuado, una vez que se hayan descartado otras posibles causas mediante investigaciones rutinarias. Esto se debe a que no existe una prueba diagnóstica única que sea completamente concluyente y, además, las manifestaciones clínicas pueden ser similares a las de otras enfermedades neurodegenerativas o neurológicas. Por esta razón, el diagnóstico es fundamentalmente clínico, complementado por estudios auxiliares que orientan pero no siempre confirman de manera definitiva la presencia de la enfermedad.
El análisis del líquido cefalorraquídeo presenta alteraciones generalmente sutiles y poco específicas, lo que limita su utilidad diagnóstica en la práctica clínica cotidiana. No obstante, la detección de la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo ha sido utilizada como marcador auxiliar para el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Sin embargo, esta proteína no resulta útil en la variante ni en las formas familiares de la enfermedad, debido a su baja sensibilidad y especificidad en estos casos. Además, los valores de sensibilidad y especificidad varían considerablemente entre diferentes estudios, lo que refleja las limitaciones inherentes al uso de este biomarcador. Su rendimiento diagnóstico puede mejorar con la combinación con pruebas que evalúan niveles de proteína tau, otro marcador asociado a daño neuronal.
La medición de la proteína priónica total en el líquido cefalorraquídeo ha demostrado ser una herramienta valiosa para diferenciar la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de formas atípicas de la enfermedad de Alzheimer, alcanzando una sensibilidad aproximada del 82 % y una especificidad del 91 %. Esto sugiere que la cuantificación de priones totales puede ser un método complementario útil en el diagnóstico diferencial de demencias rápidamente progresivas.
En el caso específico de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se han desarrollado técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa aplicada al líquido cefalorraquídeo y ensayos basados en sangre que pueden ayudar a confirmar el diagnóstico con alta especificidad, aunque la sensibilidad de estas pruebas se estima alrededor del 71 %. Estas técnicas requieren de laboratorios de referencia especializados, al igual que otros métodos diagnósticos como el ensayo de conversión inducida por sacudidas (“quaking induced conversion”), que amplifica la señal priónica y mejora la detección del agente patógeno.
Es importante destacar que en la variante de la enfermedad puede existir una forma de colonización periférica muy baja del prión en tejidos periféricos, incluyendo la amígdala palatina, que es objeto frecuente de biopsias diagnósticas. Esta baja concentración en tejidos accesibles puede contribuir a la subestimación de casos de esta variante y dificulta la detección en procedimientos convencionales.
Recientemente, se ha desarrollado una técnica diagnóstica que utiliza biopsias cutáneas combinadas con la técnica de conversión inducida en tiempo real (“real-time quaking induced conversion” o RT-QuIC), que se encuentra disponible comercialmente en algunos países. Este método ha mostrado una elevada sensibilidad, cercana al 89 %, y una especificidad prácticamente del 100 % para el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, consolidándose como una herramienta prometedora para el diagnóstico temprano y no invasivo de esta enfermedad.
Los criterios diagnósticos actualmente recomendados para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica incluyen la presencia de síntomas neuropsiquiátricos junto con una combinación de pruebas específicas que aumentan la certeza diagnóstica. La técnica de conversión inducida por sacudidas en tiempo real, conocida como RT-QuIC, permite detectar con alta sensibilidad y especificidad la presencia de priones patológicos en muestras biológicas, representando un avance significativo en la confirmación de la enfermedad. En segundo lugar, la identificación de pequeñas cantidades de la proteína priónica específica de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJVD) contribuye a establecer un diagnóstico más preciso. Finalmente, las imágenes por resonancia magnética con secuencias ponderadas en difusión ofrecen un correlato clínico fundamental, ya que revelan alteraciones características en regiones cerebrales específicas.
La aplicabilidad de estas pruebas diagnósticas fuera del contexto de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es limitada y presenta desafíos importantes, principalmente debido al escaso número de casos registrados y a la variabilidad en las manifestaciones clínicas de otras enfermedades priónicas o neurodegenerativas.
Para considerar un diagnóstico probable de esta enfermedad, es necesaria la presencia de demencia rápidamente progresiva acompañada de al menos dos de los siguientes cuatro signos clínicos: mioclonías, manifestaciones visuales o cerebelosas, signos piramidales o extrapiramidales, y mutismo acinético. Además, debe existir un resultado positivo en al menos una prueba de laboratorio que apoye el diagnóstico, como un electroencefalograma típico que muestre complejos periódicos de ondas agudas, o la detección de la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo, con una evolución clínica que no exceda los dos años. Complementariamente, las imágenes de resonancia magnética deben mostrar señales de alta intensidad en el núcleo caudado o en el putamen en las secuencias ponderadas en difusión, o en secuencias de recuperación de inversión atenuada por fluidos (FLAIR), o en ambas.
En la forma esporádica de la enfermedad, el electroencefalograma suele revelar un patrón característico de paroxismos con ondas lentas y de alto voltaje, reflejo del daño cortical difuso. Por su parte, la resonancia magnética muestra hallazgos distintivos, principalmente áreas bilaterales de hiperseñal en el núcleo caudado y el putamen, regiones clave en la fisiopatología de esta enfermedad. Es común también observar atrofia tanto cortical como subcortical, la cual puede presentarse en pacientes con curso rápido o lento, aunque la resonancia magnética se considera especialmente útil para mejorar el diagnóstico precoz de la enfermedad, dado que los hallazgos clínicos iniciales pueden ser sutiles o inespecíficos.
Cuando la interpretación de la resonancia magnética es realizada por neurorradiólogos experimentados o por especialistas en enfermedades por priones, la sensibilidad diagnóstica de esta técnica para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica puede alcanzar hasta un 91 %, lo que subraya la importancia de la experiencia y el conocimiento especializado para el reconocimiento temprano y preciso de esta patología.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica requiere una evaluación cuidadosa, dado que otras patologías neurológicas pueden presentar un cuadro clínico similar y, en ocasiones, solaparse en sus manifestaciones clínicas. Entre estas, la encefalitis autoinmune representa una entidad especialmente relevante debido a su similitud en la presentación neuropsiquiátrica y neurológica. Esta condición se caracteriza por la inflamación del sistema nervioso central causada por una respuesta inmunitaria aberrante dirigida contra componentes propios del cerebro, siendo común la presencia de autoanticuerpos específicos en el líquido cefalorraquídeo y en suero.
La detección de autoanticuerpos en títulos elevados, particularmente aquellos dirigidos contra el receptor N-metil-D-aspartato (receptor NMDA), es un hallazgo diagnóstico fundamental que orienta hacia el diagnóstico de encefalitis autoinmune. La presencia de estos autoanticuerpos en el líquido cefalorraquídeo respalda la hipótesis de una etiología inmunomediada y permite diferenciar esta entidad de las enfermedades priónicas, que no presentan respuesta autoinmune específica. La encefalitis autoinmune, además, suele responder de manera favorable a terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras, por lo que su identificación precisa es de gran importancia clínica.
Por otro lado, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica puede en ocasiones simular el cuadro clínico de un accidente cerebrovascular agudo, especialmente en fases iniciales o cuando los síntomas motores focales predominan. Este fenómeno complica el perfil diagnóstico, ya que tanto la presentación súbita de déficits neurológicos como los hallazgos neuroimagenológicos pueden ser confundidos con un evento vascular cerebral. La ausencia de factores de riesgo vascular y la progresión rápida de los síntomas, junto con la evaluación electroencefalográfica y las pruebas moleculares específicas, son elementos clave para distinguir entre ambas entidades.
Tratamiento
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob no cuenta actualmente con un tratamiento específico capaz de detener o revertir su progresión. Una vez que los síntomas clínicos se manifiestan, el curso de la infección es inexorablemente fatal, conduciendo al fallecimiento del paciente en un periodo relativamente breve. Aunque no existen terapias curativas, se han explorado ciertos medicamentos que pueden influir en la evolución de la enfermedad desde el punto de vista sintomático o neuroprotector. Por ejemplo, el flupirtine, un medicamento analgésico con propiedades neuroprotectoras, ha demostrado en algunos estudios un efecto moderado en la desaceleración del deterioro cognitivo asociado, si bien no modifica la supervivencia ni altera el curso natural de la enfermedad.
Dentro de las estrategias terapéuticas en investigación, se ha planteado el uso de anticuerpos dirigidos contra la proteína priónica patológica (PrP). Estos anticuerpos podrían teóricamente neutralizar o impedir la propagación de las isoformas anómalas responsables del daño neuronal. Sin embargo, estos enfoques se encuentran aún en fases experimentales, y no existen tratamientos aprobados basados en inmunoterapia. Paralelamente, continúan las investigaciones para identificar epítopos específicos de la proteína priónica que puedan ser utilizados en el desarrollo de vacunas preventivas. A pesar del esfuerzo científico, hasta la fecha no se ha logrado avanzar significativamente hacia candidatos vacunales prometedores que puedan ser utilizados en humanos.
En cuanto a la prevención, la forma iatrogénica de la enfermedad puede evitarse mediante estrictas medidas destinadas a limitar la exposición de los pacientes a fuentes potencialmente infecciosas. Esto incluye la rigurosa esterilización o descarte de materiales quirúrgicos, la regulación del uso de injertos de dura madre y la supervisión en la administración de hormonas derivadas de glándulas pituitarias humanas, entre otros procedimientos médicos que han sido asociados con transmisión priónica.
Para prevenir la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que está relacionada con la encefalopatía espongiforme bovina, se implementan programas de monitoreo exhaustivo en el ganado, con el fin de detectar y controlar infecciones en la población animal que puedan ser fuente de transmisión a humanos. Estas medidas incluyen vigilancia sanitaria, restricciones en la cadena alimentaria y controles estrictos en la producción y distribución de productos derivados de bovinos.
En el ámbito de la donación de sangre, instituciones como la Cruz Roja Americana establecen criterios restrictivos para evitar la transmisión por vía transfusional. Por ejemplo, no aceptan donaciones de personas con antecedentes familiares de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ni de aquellas que hayan recibido injertos de dura madre o tratamientos con hormonas pituitarias derivadas de humanos, minimizando así el riesgo de contagio en la población receptora.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman JS et al. Genetic counseling for prion disease: updates and best practices. Genet Med. 2022;24:1993. [PMID: 35819418]
- Kishida H et al. The advances in the early and accurate diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease and other prion diseases: where are we today? Expert Rev Neurother. 2023;23:803. [PMID: 37581576]
- Mammana A et al. Detection of prions in skin punch biopsies of Creutzfeldt–Jakob disease patients. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7:559. [PMID: 32141717]
- Stefano GB et al. Potential prion involvement in long COVID-19 neuropathology, including behavior. Cell Mol Neurobiol. 2023;43:2621. [PMID: 36977809]
