Los hallazgos de los ensayos clínicos sobre el control glucémico óptimo, específicamente el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y el United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, han sido fundamentales para establecer las bases terapéuticas modernas en el manejo de la diabetes. Ambos estudios, de diseño riguroso y larga duración, proporcionaron evidencia científica concluyente acerca de los beneficios clínicos del control intensivo de la glucemia, particularmente en la prevención de complicaciones crónicas asociadas a esta enfermedad metabólica.
Diabetes mellitus tipo 1
El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ha sido uno de los estudios clínicos más influyentes en la historia de la diabetología, particularmente en el ámbito de la diabetes mellitus tipo 1. Este ensayo terapéutico, de diseño aleatorizado, controlado y de largo plazo, incluyó a mil cuatrocientos cuarenta y un pacientes con diabetes tipo 1, y tuvo como objetivo principal evaluar el impacto del control glucémico intensivo sobre el desarrollo y progresión de las complicaciones crónicas asociadas a esta enfermedad.
Los resultados del DCCT demostraron, de manera inequívoca, que una estrategia terapéutica orientada a la normalización de los niveles de glucosa en sangre —es decir, una intervención intensiva con múltiples dosis diarias de insulina o infusión continua subcutánea, acompañada de un riguroso monitoreo glucémico— puede retrasar significativamente la aparición y disminuir la progresión de complicaciones microvasculares clásicas de la diabetes tipo 1, como la retinopatía diabética, la nefropatía y la neuropatía periférica.
En términos cuantitativos, el grupo que recibió tratamiento intensivo logró mantener una hemoglobina glucosilada media del 7.2 por ciento, en contraste con el 8.9 por ciento observado en el grupo con tratamiento convencional. Esta diferencia aparentemente modesta en el control glucémico se tradujo, a lo largo de un seguimiento promedio de siete años, en una reducción aproximada del sesenta por ciento en el riesgo de desarrollar o de ver progresar dichas complicaciones microvasculares. Desde una perspectiva fisiopatológica, estos beneficios se atribuyen a la reducción sostenida de la hiperglucemia crónica, que es el principal factor desencadenante de mecanismos dañinos como la glicación no enzimática de proteínas, la formación de productos finales de glicación avanzada, el incremento del estrés oxidativo, y la activación de vías metabólicas deletéreas como la de los polioles, todas ellas involucradas en el daño tisular microvascular.
Adicionalmente, aunque el estudio no fue diseñado para evaluar de manera concluyente eventos cardiovasculares mayores, se observó una reducción no significativa del cuarenta y uno por ciento en el riesgo de enfermedad macrovascular en el grupo tratado intensivamente. Si bien este hallazgo no alcanzó significancia estadística, sugiere una tendencia beneficiosa del control glucémico estricto sobre la salud cardiovascular, lo cual sería confirmado posteriormente por estudios de seguimiento a largo plazo.
No obstante, el tratamiento intensivo conlleva ciertos riesgos clínicos que deben considerarse cuidadosamente. Los pacientes del grupo intensivo presentaron una frecuencia tres veces mayor de hipoglucemias severas, entendidas como aquellas que requieren asistencia externa para su resolución. Asimismo, se observó una mayor tendencia al aumento de peso, probablemente relacionado con una mayor utilización de insulina y con el control más estricto del metabolismo energético. A pesar de estos riesgos, es importante resaltar que no se registraron muertes atribuibles directamente a episodios hipoglucémicos ni se halló evidencia de deterioro cognitivo secundario a eventos de hipoglucemia en el seguimiento de los participantes del estudio.
Con base en estos hallazgos, la comunidad científica, liderada por instituciones como la Asociación Americana de Diabetes, ha establecido que la terapia intensiva con insulina, complementada por una educación integral en el automanejo de la enfermedad, debe ser considerada el estándar terapéutico para la mayoría de los individuos con diabetes tipo 1 luego de la pubertad. No obstante, se reconocen excepciones clínicas importantes, tales como los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada o los adultos mayores, en quienes los riesgos asociados al control glucémico estricto —especialmente la hipoglucemia— pueden superar los beneficios esperados, justificando así un enfoque más individualizado y menos intensivo.
Diabetes mellitus tipo 2
El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) ha sido uno de los estudios clínicos más influyentes en el ámbito de la diabetes mellitus tipo 2, al aportar evidencia robusta y de largo plazo sobre los efectos del control glucémico intensivo y del tratamiento de la hipertensión arterial en la prevención de las complicaciones vasculares de esta enfermedad crónica. Este estudio multicéntrico fue diseñado con el propósito de determinar si un control estricto de la glucemia, mediante agentes hipoglucemiantes orales o insulina, podía reducir la incidencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares en pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2. Asimismo, se evaluó si existía alguna ventaja específica entre los diferentes fármacos utilizados en dicho tratamiento intensivo.
Durante el curso del estudio, los participantes asignados al tratamiento intensivo lograron mantener niveles promedio de hemoglobina glucosilada del 7 por ciento, mientras que aquellos que siguieron un tratamiento convencional, basado en gran medida en cambios dietéticos, alcanzaron niveles promedio de 7.9 por ciento. Aunque la diferencia absoluta en hemoglobina glucosilada parece modesta, los beneficios clínicos derivados de este descenso fueron estadística y clínicamente significativos. En particular, el control glucémico intensivo se asoció con una reducción en la incidencia de complicaciones microvasculares, especialmente retinopatía diabética y nefropatía, lo que refuerza el concepto de que la hiperglucemia crónica es un factor causal directo en el daño microvascular progresivo que caracteriza a la diabetes tipo 2.
En términos de tratamiento farmacológico, se emplearon distintos agentes como sulfonilureas, metformina, combinaciones de ambos y terapia con insulina. Todos los regímenes lograron efectos comparables en cuanto al control glucémico. Sin embargo, un hallazgo particularmente relevante surgió del análisis del subgrupo de pacientes con sobrepeso u obesidad: en estos individuos, la monoterapia con metformina no solo logró un control eficaz de la glucemia sin inducir ganancia de peso —a diferencia de las sulfonilureas o la insulina—, sino que también mostró una superioridad clínica al reducir significativamente la incidencia de eventos macrovasculares, incluyendo infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares, en comparación con el tratamiento convencional basado exclusivamente en la dieta. Esta observación posicionó a la metformina como el agente de elección inicial en pacientes con diabetes tipo 2 y exceso de peso, recomendación que permanece vigente en las guías clínicas actuales.
Aunque las reacciones hipoglucémicas fueron más frecuentes en los grupos de tratamiento intensivo, su incidencia global fue baja y clínicamente manejable. De hecho, en más de veintisiete mil años-paciente de tratamiento intensivo acumulados durante el estudio, se documentó una sola muerte atribuible a hipoglucemia, lo que indica un perfil de seguridad favorable, especialmente cuando se consideran los beneficios en la reducción de complicaciones crónicas.
Por otro lado, el UKPDS también investigó de forma exhaustiva el impacto del control de la presión arterial en los resultados clínicos en diabetes tipo 2. Los datos obtenidos mostraron que la reducción de la presión arterial tuvo efectos incluso más marcados en la prevención de complicaciones microvasculares y accidentes cerebrovasculares que el control glucémico por sí solo. Específicamente, una reducción de la presión arterial media desde 154/87 milímetros de mercurio hasta 144/82 milímetros de mercurio se asoció con una disminución significativa del riesgo de enfermedad microvascular y de eventos cerebrovasculares, aunque no se observó una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de infarto de miocardio.
Una evaluación epidemiológica adicional de los datos del UKPDS reveló que cada disminución de diez milímetros de mercurio en la presión arterial sistólica se asociaba con una reducción del once por ciento en el riesgo de infarto de miocardio. Este hallazgo subraya la importancia del tratamiento antihipertensivo intensivo en pacientes con diabetes tipo 2, no solo para proteger la microvasculatura, sino también para reducir el riesgo cardiovascular a largo plazo. Cabe destacar que más de la mitad de los pacientes requirió dos o más medicamentos para alcanzar los objetivos de presión arterial, lo que refleja la complejidad del manejo de la hipertensión en este grupo poblacional. No se observaron diferencias significativas en los desenlaces relacionados con la diabetes entre el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los betabloqueadores, lo que sugiere que ambos tipos de agentes son apropiados para esta población. Además, el uso de bloqueadores de los canales de calcio como terapia coadyuvante fue considerado seguro a largo plazo, pese a la controversia existente en la literatura médica sobre su uso en personas con diabetes.
Los hallazgos del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) ofrecen una base científica sólida que respalda la eficacia del control glucémico intensivo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, al demostrar que alcanzar niveles de hemoglobina glucosilada cercanos al 7 por ciento se asocia con una reducción significativa de eventos clínicos relacionados con la diabetes. En particular, se observó una disminución del veinticinco por ciento en la incidencia de complicaciones microvasculares —principalmente retinopatía y nefropatía— en comparación con aquellos pacientes cuyo control glucémico fue menos estricto, con niveles promedio de hemoglobina glucosilada del 7.9 por ciento. Este hallazgo tiene implicancias clínicas y fisiopatológicas profundas, ya que demuestra que incluso una modesta reducción adicional de la hemoglobina glucosilada por debajo del umbral del 8 por ciento tiene beneficios tangibles, refutando así la noción de una “meseta” o punto de corte más allá del cual el control glucémico ya no aporta ventajas clínicas.
A diferencia de lo observado en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 —donde se sugirió la existencia de un umbral terapéutico, con beneficios menos pronunciados cuando la hemoglobina glucosilada descendía por debajo del 8 por ciento—, el UKPDS proporciona evidencia de que en la diabetes tipo 2 incluso pequeños descensos adicionales en la glucemia pueden traducirse en mejoras clínicas sustanciales. Este dato es especialmente relevante para poblaciones de mayor edad o con comorbilidades, en quienes previamente se había cuestionado la aplicabilidad de los resultados del DCCT. La evidencia del UKPDS ofrece entonces tranquilidad clínica al confirmar que el control glucémico intensivo es no solo seguro, sino también eficaz, en pacientes con diabetes tipo 2, incluso en aquellos de edad avanzada o con perfiles clínicos más complejos.
Sin embargo, quizás la implicancia más destacada del UKPDS radica en el papel preponderante del control de la presión arterial en la reducción del riesgo vascular en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión. El estudio demostró de manera concluyente que una reducción de la presión arterial media desde 154/87 milímetros de mercurio hasta 144/82 milímetros de mercurio se asocia con una disminución aún más significativa de eventos microvasculares y accidentes cerebrovasculares que la lograda mediante el control glucémico intensivo. Este hallazgo sugiere que, en términos relativos, el impacto terapéutico de la reducción de la presión arterial puede superar al del control de la glucemia cuando se consideran desenlaces clínicos en diabetes tipo 2.
La magnitud de esta diferencia terapéutica puede explicarse, al menos en parte, por el hecho de que la variación en los valores de presión arterial fue clínicamente más relevante que la modesta diferencia en los niveles de hemoglobina glucosilada. En otras palabras, una diferencia de diez milímetros de mercurio en la presión arterial sistólica puede ejercer un efecto protector más marcado sobre órganos blanco que una diferencia de menos de un punto porcentual en la hemoglobina glucosilada. Este hallazgo no implica que el control glucémico sea secundario, sino que ambos ejes terapéuticos —glucemia y presión arterial— deben ser abordados de manera simultánea e integral para optimizar los resultados clínicos en la diabetes tipo 2.
Por otra parte, el UKPDS también abordó aspectos farmacológicos de relevancia práctica. A pesar de que estudios previos, de menor tamaño y duración, sugerían que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tenían efectos renoprotectores adicionales más allá del control de la presión arterial, el UKPDS no demostró ninguna ventaja clínicamente significativa de estos fármacos sobre los betabloqueadores en cuanto a los desenlaces relacionados con la diabetes. Asimismo, el uso de nifedipina de liberación lenta, un bloqueador de los canales de calcio, se consideró seguro en este contexto, pese a la preocupación planteada en la literatura sobre su potencial toxicidad cardíaca en pacientes con diabetes. Esto proporciona una mayor flexibilidad terapéutica en el tratamiento de la hipertensión arterial en esta población, al ampliar el espectro de opciones farmacológicas sin comprometer la seguridad cardiovascular.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
- Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
