La intoxicación por anticonvulsivos representa un desafío clínico significativo debido a la amplia utilización de estos fármacos en diversas condiciones neurológicas y psiquiátricas, así como a sus características farmacocinéticas y toxicodinámicas particulares. Los anticonvulsivos, tales como la carbamazepina, la fenitoína y el ácido valproico, entre otros agentes más recientes, se emplean principalmente para el control de trastornos convulsivos, aunque algunos también tienen indicaciones en el manejo de trastornos del estado de ánimo o dolor crónico. La toxicidad asociada con estos medicamentos puede manifestarse tanto tras una sobredosis aguda como por acumulación crónica, debido a sus propiedades farmacológicas intrínsecas.
Fenitoina
En el caso específico de la fenitoína, este fármaco presenta una cinética de eliminación de orden cero cuando se sobrepasan ciertos niveles plasmáticos, lo que significa que la capacidad metabólica hepática se satura y la velocidad de eliminación se vuelve constante, independiente de la concentración plasmática. Esta característica provoca que pequeñas aumentos en la dosis puedan resultar en incrementos desproporcionados en las concentraciones séricas, facilitando la aparición de toxicidad incluso con ajustes mínimos de la dosis. Adicionalmente, la ventana terapéutica de la fenitoína es estrecha, por lo que el rango entre la concentración efectiva y la tóxica es limitado. La intoxicación puede producirse tanto por sobredosis aguda, ya sea accidental o intencional, como por intoxicación crónica debido a acumulación gradual. Las manifestaciones clínicas típicas incluyen alteraciones neurológicas como ataxia, nistagmo y somnolencia, reflejando la afectación del sistema nervioso central. En algunos casos, pueden observarse movimientos anormales de tipo coreoatetósico, indicativos de disfunción motora extrapiramidal. Es importante destacar que la administración intravenosa rápida de fenitoína está asociada a riesgos cardiovasculares graves, tales como depresión miocárdica y paro cardíaco, un efecto adverso que se atribuye principalmente al solvente propilenglicol utilizado en su formulación; por esta razón, la fosfenitoína, un derivado soluble de la fenitoína, no contiene este diluyente y presenta menor riesgo de toxicidad cardiovascular.
Carbamazepina
Por otro lado, la intoxicación por carbamazepina se caracteriza por una sintomatología que involucra principalmente alteraciones del estado de conciencia, desde somnolencia y estupor hasta coma en casos severos. A nivel cardiovascular, pueden presentarse arritmias, incluyendo bloqueo auriculoventricular, y signos autonómicos como taquicardia. Las pupilas frecuentemente se encuentran dilatadas, reflejando una disfunción neurológica asociada. Los niveles séricos tóxicos suelen ser superiores a 20 mg por litro, aunque la toxicidad grave generalmente se observa con concentraciones plasmáticas mayores a 30-40 mg por litro. Un aspecto distintivo de la toxicidad por carbamazepina es su absorción errática y lenta, que puede ocasionar un empeoramiento progresivo del cuadro clínico a lo largo de varias horas o incluso días, complicando el manejo y pronóstico del paciente intoxicado.
Ácido valpróico
La intoxicación por ácido valproico se caracteriza por un conjunto de alteraciones fisiopatológicas y bioquímicas que configuran un síndrome clínico distintivo. Entre los signos más relevantes se encuentran la hipernatremia y la acidosis metabólica, manifestaciones que reflejan un desequilibrio en la homeostasis electrolítica y ácido-base, respectivamente. Además, es frecuente la hipocalcemia, que contribuye a la complejidad clínica y puede exacerbar trastornos neurológicos. Un hallazgo característico es el aumento del amoníaco sérico, un marcador bioquímico indicativo de disfunción en el ciclo de la urea, lo que puede dar lugar a encefalopatía hiperamoniémica. A nivel hepático, aunque de manera leve, se observa elevación de las aminotransferasas, señalando daño o estrés hepático causado por la toxicidad del fármaco. La función metabólica hepática comprometida también puede llevar a episodios de hipoglucemia, debido a la interferencia en la gluconeogénesis y otros procesos metabólicos críticos. Clínicamente, el cuadro puede progresar hasta el coma, acompañado de pupilas contraídas, un hallazgo que puede confundirse con la intoxicación por opioides debido a la similitud en la presentación pupilar. Asimismo, la intoxicación grave por ácido valproico puede desencadenar encefalopatía y edema cerebral, complicaciones que reflejan daño neurológico severo y que requieren intervención médica urgente.
Otros anticonvulsivos
En cuanto a otros anticonvulsivos de uso común, la toxicidad asociada a fármacos como gabapentina, levetiracetam, lacosamida, vigabatrina y zonisamida se manifiesta fundamentalmente a nivel del sistema nervioso central, con síntomas predominantes de somnolencia, confusión y mareo, reflejando una depresión funcional cerebral. No obstante, casos extremos pueden revelar complicaciones más severas; por ejemplo, se ha reportado un episodio de hipotensión y bradicardia tras una sobredosis significativa de levetiracetam, subrayando que, aunque generalmente estos fármacos presentan un perfil de toxicidad más benigno, pueden afectar el sistema cardiovascular en circunstancias excepcionales.
El felbamato, otro anticonvulsivante menos común, se asocia en sobredosis con efectos adversos renales, específicamente cristaluria y daño renal, lo que sugiere un efecto tóxico directo sobre el parénquima renal o un fenómeno obstructivo por precipitación de cristales. Además, durante su administración terapéutica puede provocar anemia aplásica idiosincrática, un evento raro pero grave que implica supresión medular severa y requiere vigilancia estrecha.
Algunos anticonvulsivos como lamotrigina, topiramato y tiagabina pueden paradójicamente inducir convulsiones cuando se administran en dosis excesivas, un fenómeno posiblemente relacionado con efectos proconvulsivos secundarios a alteraciones en la excitabilidad neuronal. La lamotrigina, en particular, tiene propiedades farmacológicas que incluyen el bloqueo de canales de sodio, lo que puede traducirse en alteraciones electrocardiográficas como prolongación del complejo QRS y bloqueo cardíaco, subrayando la necesidad de monitoreo cardiovascular en casos de intoxicación.
Tratamiento
El abordaje terapéutico en casos de intoxicación por anticonvulsivos debe estructurarse en dos fases fundamentales: medidas de emergencia y apoyo general, seguidas por intervenciones específicas dirigidas a mitigar la toxicidad y sus consecuencias.
En primera instancia, es crucial implementar acciones inmediatas que limiten la absorción del tóxico en el organismo. Para pacientes que han ingerido recientemente el medicamento, la administración de carbón activado se considera una medida eficaz, dado su alto poder adsorbente que reduce la biodisponibilidad del fármaco en el tracto gastrointestinal. Este procedimiento puede realizarse por vía oral en pacientes conscientes o mediante sonda nasogástrica en aquellos con compromiso del nivel de conciencia o dificultad para la ingesta oral segura. En escenarios donde la ingesta involucra dosis elevadas de carbamazepina o ácido valproico, particularmente cuando se trata de formulaciones de liberación prolongada, la eliminación gastrointestinal se puede optimizar mediante irrigación intestinal completa. Esta técnica, que consiste en el lavado continuado del intestino con soluciones electrolíticas, permite acelerar la evacuación del contenido intestinal, minimizando la absorción y favoreciendo la eliminación del fármaco.
En cuanto al tratamiento específico, cabe destacar que actualmente no existen antídotos universales para la intoxicación por anticonvulsivos. Sin embargo, en casos donde el ácido valproico induce hiperamonemia, la administración de carnitina ha demostrado beneficios terapéuticos. La carnitina actúa facilitando el metabolismo mitocondrial y la eliminación del amoníaco, ayudando a restaurar la función hepática y a reducir la toxicidad neuronal asociada. Por otro lado, algunos antibióticos pertenecientes a la familia de los carbapenémicos pueden disminuir las concentraciones séricas de ácido valproico al inducir su metabolismo hepático, lo cual ha sido aprovechado en ciertos episodios de toxicidad aguda para acelerar la depuración del fármaco, aunque este enfoque debe aplicarse con cautela y bajo estricta vigilancia médica.
En situaciones de intoxicación masiva, con niveles plasmáticos extremadamente elevados, el recurso a técnicas extracorpóreas de eliminación como la hemodiálisis se vuelve fundamental. Este procedimiento es especialmente indicado cuando los niveles de carbamazepina superan los 60 miligramos por litro o cuando las concentraciones de ácido valproico exceden los 800 miligramos por litro, parámetros que señalan un riesgo elevado de complicaciones graves y falla orgánica. La hemodiálisis permite la depuración rápida del tóxico, reduciendo la carga plasmática y, por ende, la toxicidad sistémica, mejorando el pronóstico del paciente.
En resumen, el tratamiento de la intoxicación por anticonvulsivos combina medidas inmediatas orientadas a limitar la absorción y promover la eliminación del fármaco con estrategias específicas dirigidas a contrarrestar los mecanismos tóxicos particulares de cada agente, todo ello bajo un riguroso monitoreo clínico y bioquímico para optimizar los resultados y minimizar las secuelas.
Fuente y lecturas recomendadas:
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Pagali S et al. Managing valproic acid toxicity-related hyperammonaemia: an unpredicted course. BMJ Case Rep. 2021;14: e241547. [PMID: 33875509]
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Patel J et al. Valproic acid overdose: case report and literature review. J Emerg Med. 2022;63:651. [PMID: 36229318]
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Wood KE et al. Correlation of elevated lamotrigine and levetiracetam serum/plasma levels with toxicity: a long-term retrospective review at an academic medical center. Toxicol Rep. 2021;8:1592. [PMID: 34522622]
