Mecanismos del cortisol en la inflamación
El cortisol, una hormona esteroidea producida por las glándulas suprarrenales, desencadena muchas de sus acciones a través de un receptor citosólico. Dado que el cortisol es una molécula liposoluble, puede atravesar fácilmente la membrana plasmática de las células para interactuar con su receptor intracelular, el receptor de glucocorticoides. Este receptor se encuentra generalmente secuestrado en el citoplasma en un complejo con las proteínas de choque térmico (proteínas HSP), que actúan como chaperonas para mantenerlo en una conformación inactiva hasta que se une al cortisol.
Cuando el cortisol se une a su receptor en el citoplasma, se produce una serie de cambios conformacionales que activan al receptor de glucocorticoides. Una vez activado, el receptor puede modular la transcripción genética y la señalización celular de varias maneras para regular la respuesta inflamatoria. Esto incluye la supresión de la transcripción de genes proinflamatorios, como aquellos que codifican para citocinas y moléculas de adhesión, y la inducción de la transcripción de genes antiinflamatorios, como el inhibidor de la fosfolipasa A2 y el anexo-1.
Además de su acción sobre la transcripción genética, el receptor de glucocorticoides también puede modular la señalización de eventos intracelulares. Por ejemplo, puede inhibir la activación de factores de transcripción proinflamatorios como NF-κB y AP-1, reduciendo así la producción de citocinas proinflamatorias. También puede modular la señalización de vías de supervivencia celular y apoptosis, lo que puede influir en la supervivencia y la muerte celular en el contexto de la inflamación.
En conjunto, estos mecanismos permiten que el cortisol tenga un “efecto antiinflamatorio neto” al modular tanto la transcripción genética como la señalización celular para suprimir la respuesta inflamatoria. Este papel del cortisol en la regulación de la inflamación es fundamental para mantener la homeostasis del sistema inmunológico y para mitigar los efectos adversos de la inflamación crónica o excesiva en el cuerpo.
Mecanismos
El complejo activador del receptor de glucocorticoides (GR) tiene la capacidad de interactuar con factores de transcripción de diversas maneras. Una de estas interacciones implica secuestrar al factor de transcripción en el citoplasma, donde se encuentra inactivo y no puede ejercer su función transcripcional en el núcleo celular. Otra posibilidad es que el complejo activador favorezca el desdoblamiento del factor de transcripción, lo que facilita su actividad transcripcional. Además, el complejo activador de GR puede inhibir directamente la función del factor de transcripción mediante diversos mecanismos.
Los genes que son afectados por los glucocorticoides incluyen aquellos que codifican para citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y óxido nítrico, entre otros. Estos genes son fundamentales en la regulación de la respuesta inflamatoria y la señalización celular asociada. La modulación de su expresión por parte de los glucocorticoides tiene un efecto directo en la reducción de la inflamación y la regulación de la respuesta inmunitaria.
En relación con el factor de transcripción NF-κB, los glucocorticoides pueden afectar negativamente su acceso a las regiones promotoras de los genes a través de la histona desacetilasa 2 (HDAC2). Esta enzima participa en la modificación de las histonas, lo que puede influir en la accesibilidad de los factores de transcripción al ADN. Los glucocorticoides pueden aumentar la actividad de la HDAC2, lo que conduce a una mayor compactación de la cromatina y a la inhibición del acceso de NF-κB a los sitios de unión en el ADN. Como resultado, se reduce la expresión de genes proinflamatorios regulados positivamente por NF-κB en respuesta a estímulos inflamatorios, como la activación de los receptores tipo Toll (TLR). Esta acción de los glucocorticoides representa un mecanismo importante en su efecto antiinflamatorio y en la regulación de la respuesta inmunitaria.
Mecanismos del cortisol en la inflamación
El complejo activado del receptor de glucocorticoides (GR) también puede unirse a secuencias específicas de nucleótidos conocidas como elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE, por sus siglas en inglés). Estos elementos están presentes en los promotores de genes que codifican proteínas con funciones antiinflamatorias. Entre estos genes se encuentran los antagonistas de los receptores de interleucina-10 (IL-10) e interleucina-1 (IL-1), que tienen un papel importante en la regulación negativa de la respuesta inflamatoria. La unión del complejo GR a los GRE favorece la transcripción de estos genes, lo que contribuye a la inhibición de la inflamación y la modulación del sistema inmunitario.
La activación del complejo GR puede tener un impacto indirecto en la actividad de los receptores tipo Toll (TLR), que son clave en la detección de patógenos y la activación de la respuesta inmunitaria innata. Esto ocurre a través de interacciones con vías de señalización intracelular, como la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y el factor de crecimiento transformador beta activado por cinasa 1 (TAK1). Estas vías de señalización son esenciales para la transducción de señales de los TLR y la regulación de la respuesta inflamatoria. La activación del complejo GR puede modular estas vías, lo que afecta la actividad de los TLR y, en última instancia, la respuesta inflamatoria.
Además, el complejo GR puede interactuar con el supresor de la señalización de citocinas 1 (SOCS1) y los interferones (IFN) de tipo 1 para regular la activación del factor de transcripción STAT1 inducida por los TLR. STAT1 es un regulador clave en la respuesta a los interferones y juega un papel en la respuesta inmunitaria antiviral y la regulación de la inflamación. La modulación de la actividad de STAT1 por parte del complejo GR a través de SOCS1 y los IFN de tipo 1 puede tener un impacto significativo en la respuesta inmunitaria y la inflamación.
Anatomía del hígado
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