Aunque existen diversos tipos de porfirias, la forma clínica con consecuencias más graves y que suele manifestarse en la edad adulta es la porfiria aguda intermitente. Esta enfermedad se transmite por un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que basta con heredar una copia del gen afectado para tener riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de las personas portadoras de una variante patogénica en el gen que codifica la enzima hidroximetilbilano sintasa no presentan síntomas a lo largo de su vida, permaneciendo asintomáticas.
La porfiria aguda intermitente se presenta con mayor frecuencia en mujeres, y los primeros síntomas suelen aparecer en la adolescencia o en la tercera década de vida. En algunos casos raros, la enfermedad puede comenzar tras la menopausia. Su causa fundamental es una deficiencia parcial de la actividad de la enzima hidroximetilbilano sintasa, esencial en la ruta biosintética del grupo hemo. Esta deficiencia genera una acumulación y posterior eliminación urinaria de los precursores ácido aminolevulínico y porfobilinógeno, compuestos neurotóxicos que se acumulan cuando el ciclo de producción del hemo se ve interrumpido.
Desde el punto de vista clínico, el diagnóstico puede ser difícil de establecer si no se sospecha activamente, dado que los síntomas son inespecíficos y pueden simular otros trastornos abdominales o neurológicos. Uno de los signos distintivos es un dolor abdominal intenso, que se atribuye a alteraciones en la inervación autonómica del tracto gastrointestinal. A diferencia de otras formas de porfiria, la fotosensibilidad cutánea —una reacción típica en porfirias cutáneas— está ausente en la porfiria aguda intermitente, lo que permite diferenciarla de otros subtipos.
Las crisis agudas, que pueden poner en riesgo la vida si no se reconocen y tratan a tiempo, suelen desencadenarse por diversos factores. Entre los más comunes se encuentran ciertos medicamentos (como los inductores enzimáticos del citocromo P450), infecciones intercurrentes, ayuno prolongado, estrés físico o emocional, y cambios hormonales, especialmente relacionados con el ciclo menstrual.
Un hallazgo bioquímico frecuente durante los episodios agudos es la hiponatremia (bajo nivel de sodio en sangre), que puede deberse a una secreción inapropiada de la hormona antidiurética (ADH). No obstante, en algunos casos también puede estar relacionada con pérdidas gastrointestinales de sodio, secundarias a vómitos o diarrea.
Manifestaciones clínicas
Los pacientes con porfiria aguda intermitente suelen presentar episodios intermitentes de dolor abdominal, cuya intensidad puede variar considerablemente entre un ataque y otro. En algunos casos, este dolor se manifiesta con tal severidad que puede imitar un cuadro quirúrgico agudo, lo que ha llevado en ocasiones a realizar laparotomías exploratorias innecesarias. Esta confusión diagnóstica se debe a que, aunque los síntomas sugieren una urgencia abdominal, la causa subyacente del dolor es de origen neurológico y no inflamatorio. Por esta razón, típicamente se observa ausencia de fiebre, sin elevación de glóbulos blancos en sangre, lo que contrasta con otras causas comunes de abdomen agudo de etiología infecciosa o inflamatoria.
Una característica distintiva del cuadro clínico es que los episodios tienden a resolverse completamente entre ataques, sin dejar secuelas aparentes en muchos casos. No obstante, la enfermedad puede afectar prácticamente cualquier componente del sistema nervioso, incluyendo estructuras del sistema nervioso central, autónomo y periférico.
Desde el punto de vista neurológico, la neuropatía periférica es una manifestación frecuente y puede presentarse de forma simétrica o asimétrica, con grados variables de severidad. En su forma más leve, puede causar molestias sensoriales o debilidad muscular leve; sin embargo, en casos graves, puede progresar hasta una cuadriplejía flácida con parálisis respiratoria, lo cual representa una situación potencialmente mortal.
Las manifestaciones del sistema nervioso central pueden incluir crisis convulsivas, alteraciones del nivel de conciencia, estados psicóticos e incluso disfunción de estructuras profundas del cerebro como los ganglios basales, lo que puede contribuir a síntomas extrapiramidales.
Un factor que puede agravar las alteraciones neurológicas es la hiponatremia, es decir, la disminución de los niveles de sodio en sangre. Esta alteración electrolítica, común durante los ataques agudos, puede potenciar las disfunciones del sistema nervioso central, desencadenar convulsiones o empeorar el estado mental del paciente. La hiponatremia en estos casos puede tener un origen multifactorial, incluyendo una secreción inadecuada de hormona antidiurética y pérdidas gastrointestinales de sodio.
Exámenes diagnósticos
En el contexto de la porfiria aguda intermitente, es común observar hiponatremia profunda, una alteración significativa del equilibrio hidroelectrolítico caracterizada por niveles bajos de sodio en el plasma sanguíneo. Esta condición puede desempeñar un papel clave en la exacerbación de los síntomas neurológicos durante los episodios agudos, como convulsiones, alteraciones de la conciencia y encefalopatía. La hiponatremia puede deberse a múltiples mecanismos fisiopatológicos, entre los que se incluyen la secreción inadecuada de hormona antidiurética, que provoca retención de agua libre, así como pérdidas gastrointestinales de sodio asociadas a vómitos o diarrea durante los ataques.
El diagnóstico definitivo de esta enfermedad se establece mediante la demostración de concentraciones elevadas de porfobilinógeno en la orina, especialmente durante un episodio agudo. Este compuesto, que se acumula como consecuencia de la deficiencia enzimática característica de la porfiria aguda intermitente, es un intermediario clave en la biosíntesis del grupo hemo. Su cuantificación en muestras urinarias es un procedimiento diagnóstico de primera línea. Un dato clínico interesante es que la orina recién emitida suele tener un color normal; sin embargo, al exponerse a la luz y al oxígeno del ambiente, puede adquirir una coloración oscura debido a la oxidación de los porfinoides acumulados, lo que constituye un signo indicativo pero no exclusivo del trastorno.
Desde el punto de vista genético, la mayoría de las familias afectadas por porfiria aguda intermitente presentan variantes patogénicas únicas y específicas en el gen que codifica la enzima hidroximetilbilano sintasa (HMBS). Se han identificado numerosas mutaciones en este gen, lo que refleja una amplia heterogeneidad genética en la enfermedad. Aproximadamente el noventa por ciento de los pacientes sintomáticos presentan mutaciones detectables mediante técnicas de secuenciación genética. Este conocimiento ha permitido desarrollar herramientas valiosas para el diagnóstico presintomático en familiares en riesgo, así como para el diagnóstico prenatal en contextos clínicamente indicados, proporcionando a las familias información esencial para la planificación y el manejo genético.
Prevención
La prevención de los episodios agudos en la porfiria aguda intermitente constituye un pilar fundamental en el manejo clínico de esta enfermedad. Dado que los ataques se desencadenan típicamente por factores ambientales o fisiológicos que inducen la activación de la vía biosintética del grupo hemo, es crucial identificar y evitar aquellos estímulos que promuevan esta sobrecarga metabólica, ya que su eliminación puede reducir de manera significativa la morbilidad asociada a la enfermedad.
Entre los desencadenantes más reconocidos se encuentran ciertos fármacos, especialmente aquellos que inducen la actividad del sistema enzimático del citocromo P450 en el hígado, lo cual aumenta la demanda de hemo y, en consecuencia, exacerba la acumulación de intermediarios tóxicos como el ácido aminolevulínico y el porfobilinógeno. En este grupo destacan los barbitúricos y las sulfonamidas, dos clases de medicamentos que han sido asociadas repetidamente con la precipitación de crisis porfíricas. Su uso en pacientes con diagnóstico confirmado o sospechoso de porfiria aguda intermitente está estrictamente contraindicado.
Otro factor desencadenante relevante es el ayuno prolongado o las dietas de restricción calórica extrema, las cuales generan un estado catabólico que estimula la síntesis hepática de enzimas responsables de la producción de hemo. Esta respuesta metabólica, aunque fisiológica en otros contextos, resulta perjudicial en individuos con deficiencia de hidroximetilbilano sintasa, ya que agrava el desequilibrio en la vía del hemo y puede precipitar un episodio agudo.
Asimismo, los cambios hormonales, particularmente aquellos que ocurren durante el embarazo, representan un estímulo adicional para la descompensación clínica. El incremento de hormonas sexuales, en especial la progesterona, puede inducir la síntesis de enzimas hepáticas y aumentar la producción de precursores del hemo, favoreciendo así la aparición de síntomas. Esta susceptibilidad puede complicar el manejo del embarazo y requiere una vigilancia estrecha, tanto para la madre como para el feto.
Por tanto, una estrategia terapéutica efectiva incluye no solo el tratamiento de los episodios agudos, sino también la educación del paciente respecto a los factores precipitantes. La identificación individualizada de estos factores, junto con la monitorización clínica y bioquímica regular, permite reducir la frecuencia y gravedad de las crisis, mejorando significativamente el pronóstico y la calidad de vida de las personas afectadas por esta enfermedad metabólica hereditaria.
Tratamiento
El tratamiento de la porfiria aguda intermitente se basa en una combinación de medidas preventivas, intervenciones sintomáticas durante los ataques y terapias dirigidas a corregir el trastorno metabólico subyacente. Entre las estrategias terapéuticas más accesibles y con un perfil de seguridad favorable se encuentra la administración de una dieta rica en carbohidratos, ya sea por vía oral o intravenosa. Esta medida, aunque empírica, ha demostrado reducir la frecuencia de las crisis en algunos pacientes, probablemente al suprimir la actividad de la enzima ácido aminolevulínico sintasa, cuyo aumento es clave en la patogénesis de la enfermedad. Se recomienda una ingesta mínima de 300 gramos de carbohidratos al día, cantidad suficiente para inducir un estado anabólico y reducir la síntesis hepática de precursores neurotóxicos del hemo.
Durante un episodio agudo, el tratamiento debe iniciarse de forma inmediata, ya que estos cuadros pueden comprometer la vida del paciente. Es fundamental identificar y suspender cualquier agente desencadenante, como fármacos hepatotóxicos o infecciones intercurrentes. El manejo sintomático incluye el uso de analgésicos potentes para el control del dolor, así como la administración de glucosa intravenosa diluida en solución salina, no solo para cubrir los requerimientos energéticos sino también como medida terapéutica directa.
El equilibrio electrolítico debe monitorizarse con atención, en particular los niveles de sodio, ya que la hiponatremia es una complicación frecuente que puede agravar el compromiso neurológico. En casos severos o refractarios, se puede emplear tratamiento con hemina, una forma exógena de hemo que actúa retroalimentando negativamente la síntesis de ácido aminolevulínico sintasa. No obstante, el uso de hemina no está exento de complicaciones, entre ellas flebitis en el sitio de administración y trastornos de la coagulación, lo que limita su uso repetido y exige una administración cuidadosa bajo supervisión especializada.
Actualmente, el tratamiento de elección en pacientes con formas recurrentes o graves de la enfermedad es givosirán, un ácido ribonucleico pequeño interferente que actúa específicamente inhibiendo la síntesis de la enzima ácido aminolevulínico sintasa 1 en el hígado. Esta terapia de precisión ha demostrado reducir de forma significativa la frecuencia de ataques y la necesidad de tratamientos con hemina. Givosirán se administra por vía subcutánea en dosis mensuales y representa un avance significativo en el control crónico de la enfermedad.
En casos excepcionales, cuando las terapias médicas no logran controlar adecuadamente la progresión clínica ni la calidad de vida del paciente, puede considerarse el trasplante hepático. Esta opción terapéutica radical elimina la fuente principal del defecto metabólico y puede ofrecer una cura funcional, aunque conlleva los riesgos inherentes a cualquier procedimiento de trasplante y el requerimiento de inmunosupresión de por vida.
Fuente y lecturas recomendadas:
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Gerischer LM et al. Acute porphyrias—a neurologic perspective. Brain Behav. 2021;11:e2389. [PMID: 34661997]
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