¿Qué defectos genéticos se encuentran en pacientes con cáncer de colon?
Los defectos genéticos y las anomalías moleculares relacionadas con el desarrollo y progresión de adenomas y carcinomas colorrectales. son:
Las mutaciones pueden causar activación de oncogenes (K-ras) o desactivación de los genes supresores tumorales (APC, eliminado en el carcinoma colorrectal, p53). Se cree que el carcinoma colorrectal se desarrolla a partir de pólipos por acumulación de estas mutaciones en lo que se conoce como secuencia adenoma-carcinoma.
Los defectos en el gen APC se encuentran en el 80% de los cánceres colorrectales esporádicos. El gen APC es un gen supresor tumoral. Se necesitan mutaciones de ambos alelos para iniciar la formación de pólipos. La mayor parte de las mutaciones son codones de terminación prematura, que generan una proteína APC trunca.
La mera desactivación de APC no da origen a un carcinoma. Por el contrario, esta mutación establece las condiciones para la acumulación de daño genético que conduce a la neoplasia maligna. Las mutaciones adicionales pueden incluir activación o desactivación de diversos genes.
Uno de los genes implicados con mayor frecuencia en el cáncer colorrectal es K-ras. Es una molécula de señalización de la vía del receptor para el factor de crecimiento epidérmico, se clasifica como proto-oncogén porque la mutación de sólo un alelo altera el ciclo celular. El producto del gen K-ras es una proteína G implicada en la transducción de la señal intracelular. Cuando se activa, K-ras se une con el trifosfato de guanosina (GTP); la hidrólisis de GTP a difosfato de guanosina (GDP) desactiva luego la proteína G. La mutación de K-ras produce incapacidad para hidrolizar GTP, lo que deja la proteína G en su forma activa todo el tiempo. Esto conduce a la división celular descontrolada.
Otra mutación frecuente se produce en el gen MYH, en el cromosoma 1p. MYH es un gen para reparación de la escisión de bases y su deleción en ambos alelos induce cambios en otras moléculas en dirección. Las mutaciones en MYH se relacionan con cánceres esporádicos. La necesidad de una mutación bialélica en MYH da origen a un patrón hereditario autosómico recesivo.
El gen supresor tumoral p53 se ha caracterizado bien en varias neoplasias malignas. Parece que la proteína p53 es crucial para iniciar la apoptosis de las células con daño genético irreparable. Hay mutaciones en p53 en 75% de los cánceres colorrectales.
La deleción del supresor tumoral homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) participa en varios síndromes de poliposis hamartomatosa. Se han identificado deleciones de PTEN en la poliposis juvenil, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Cowden y síndrome de hamartoma PTEN, además de neoplasia endocrinamúltiple tipo IIB.
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