La L-ornithine L-aspartate (LOLA) es una sal estable formada por la combinación equimolar de dos aminoácidos fisiológicos, L-ornitina y L-aspartato. Su principal aplicación clínica consiste en disminuir la concentración de amoníaco en pacientes con encefalopatía hepática secundaria a cirrosis hepática, una complicación neuropsiquiátrica potencialmente reversible que surge como consecuencia de la incapacidad del hígado enfermo para eliminar adecuadamente el amoníaco y otras sustancias neurotóxicas. La administración de LOLA aprovecha la función metabólica natural de ambos aminoácidos para potenciar simultáneamente las dos principales vías fisiológicas de detoxificación del amoníaco: el ciclo de la urea y la síntesis de glutamina. Esta acción dual explica que continúe siendo eficaz incluso cuando existe una pérdida importante de masa funcional hepática, ya que parte de su efecto ocurre en tejidos extrahepáticos, especialmente el músculo esquelético.
En condiciones fisiológicas normales, el amoníaco se genera continuamente como producto del metabolismo de los aminoácidos, la degradación de proteínas alimentarias por la microbiota intestinal, el catabolismo de nucleótidos y diversos procesos metabólicos celulares. Debido a que el amoníaco posee una elevada neurotoxicidad, su concentración plasmática debe mantenerse dentro de límites muy estrechos mediante mecanismos altamente regulados de eliminación. El hígado constituye el principal órgano responsable de esta función mediante el ciclo de la urea, localizado principalmente en los hepatocitos periportales. Cuando la función hepática disminuye como consecuencia de la cirrosis, la capacidad para convertir amoníaco en urea se reduce considerablemente. Paralelamente, la formación de cortocircuitos portosistémicos permite que cantidades crecientes de amoníaco intestinal alcancen directamente la circulación sistémica sin atravesar previamente el hígado. Ambas alteraciones provocan hiperamonemia persistente, considerada uno de los principales mecanismos fisiopatológicos responsables de la encefalopatía hepática. Esta secuencia fisiopatológica está ampliamente documentada por investigaciones experimentales y clínicas.
Tras su administración, la sal de LOLA se disocia rápidamente liberando L-ornitina y L-aspartato, cuyos efectos metabólicos son complementarios. Ambos aminoácidos participan directamente en rutas bioquímicas relacionadas con la eliminación del nitrógeno, permitiendo incrementar la capacidad total del organismo para eliminar el exceso de amoníaco.
La L-ornitina desempeña un papel central como estimulador del ciclo de la urea. Aunque no constituye un sustrato consumido de manera permanente dentro del ciclo, funciona como un intermediario catalítico indispensable para su funcionamiento. Una vez incorporada al hepatocito periportal, favorece la actividad de la carbamoil fosfato sintetasa I, considerada la enzima limitante de la velocidad del ciclo de la urea. El aumento de la actividad de esta enzima incrementa la incorporación del amoníaco al carbamoil fosfato, iniciando una secuencia de reacciones que culmina con la formación de urea, una molécula altamente soluble y prácticamente carente de toxicidad que posteriormente es eliminada por vía renal. El incremento de la capacidad ureogénica constituye uno de los principales mecanismos responsables de la reducción de las concentraciones plasmáticas de amoníaco observada tras la administración de LOLA.
Además de estimular la carbamoil fosfato sintetasa I, la L-ornitina incrementa la disponibilidad intracelular de ornitina necesaria para mantener el flujo metabólico del ciclo de la urea. Durante este proceso, la ornitina reacciona con el carbamoil fosfato para formar citrulina mediante la ornitina transcarbamilasa. Posteriormente, la citrulina continúa la secuencia metabólica hasta regenerar nuevamente ornitina, permitiendo que el ciclo continúe funcionando de forma sostenida mientras exista disponibilidad energética y de nitrógeno.
El L-aspartato complementa esta acción proporcionando uno de los átomos de nitrógeno necesarios para la síntesis de urea. Durante el ciclo, el aspartato dona un grupo amino en la reacción catalizada por la argininosuccinato sintetasa para formar argininosuccinato, precursor inmediato de arginina. Finalmente, la arginasa hidroliza la arginina liberando urea y regenerando ornitina para reiniciar el ciclo. El aporte exógeno de L-aspartato aumenta la disponibilidad de este donador de nitrógeno y favorece el mantenimiento del flujo metabólico del ciclo ureogénico cuando la función hepatocelular residual todavía permite cierta actividad enzimática.
No obstante, el principal interés terapéutico de LOLA reside en que su eficacia no depende exclusivamente del ciclo de la urea. En pacientes con cirrosis avanzada, una proporción importante de hepatocitos periportales pierde funcionalidad, limitando considerablemente la capacidad de sintetizar urea. En este contexto adquiere una importancia creciente una segunda vía metabólica independiente basada en la síntesis de glutamina.
Tanto la L-ornitina como el L-aspartato pueden sufrir reacciones de transaminación mediante las enzimas ornitina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa para producir glutamato. Este proceso ocurre tanto en hepatocitos perivenosos como en músculo esquelético, cerebro y otros tejidos periféricos. El glutamato generado constituye el sustrato inmediato de la glutamina sintetasa, enzima responsable de incorporar una molécula de amoníaco al glutamato para formar glutamina. Esta reacción consume energía en forma de adenosín trifosfato, pero representa uno de los mecanismos más eficientes para eliminar amoníaco libre de la circulación.
En condiciones normales, los hepatocitos perivenosos expresan abundantes cantidades de glutamina sintetasa y actúan como un sistema de depuración de alta afinidad capaz de captar el amoníaco que escapa al ciclo de la urea. Sin embargo, cuando la cirrosis progresa y disminuye la masa funcional hepática, este mecanismo resulta insuficiente por sí solo. En estas circunstancias, el músculo esquelético adquiere un papel extraordinariamente importante como órgano alternativo para la detoxificación del amoníaco.
El músculo esquelético representa aproximadamente el cuarenta por ciento de la masa corporal total y posee una elevada actividad de glutamina sintetasa. En pacientes con cirrosis, este tejido constituye el principal sitio extrahepático de eliminación de amoníaco. La administración de LOLA incrementa la disponibilidad de glutamato en las fibras musculares, favoreciendo la síntesis de glutamina y aumentando significativamente la captación muscular de amoníaco. Diversos estudios metabólicos han demostrado que esta vía puede compensar parcialmente la pérdida de función hepática, explicando por qué LOLA mantiene eficacia incluso en estadios avanzados de enfermedad hepática.
Paradójicamente, la propia cirrosis favorece la pérdida progresiva de masa muscular, fenómeno conocido como sarcopenia. La sarcopenia reduce la capacidad muscular para sintetizar glutamina, disminuyendo uno de los mecanismos compensadores más importantes para controlar la hiperamonemia. Además, el exceso crónico de amoníaco acelera el catabolismo muscular mediante activación de la miostatina y alteraciones del metabolismo energético, estableciendo un círculo vicioso en el que la hiperamonemia produce sarcopenia y la sarcopenia empeora la hiperamonemia. La administración de LOLA parece interrumpir parcialmente este ciclo al reducir las concentraciones plasmáticas de amoníaco y favorecer un metabolismo muscular más eficiente.
La reducción del amoníaco tiene consecuencias directas sobre la fisiopatología cerebral de la encefalopatía hepática. El amoníaco atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y es captado principalmente por los astrocitos. Dentro de estas células, la glutamina sintetasa convierte el glutamato y el amoníaco en glutamina. Aunque inicialmente este proceso protege frente a la toxicidad del amoníaco, la acumulación excesiva de glutamina incrementa la presión osmótica intracelular, produciendo edema astrocitario de bajo grado, alteración de la neurotransmisión, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y neuroinflamación. Estas alteraciones contribuyen al deterioro cognitivo, la alteración del estado de conciencia y las manifestaciones neurológicas características de la encefalopatía hepática. Al disminuir la disponibilidad sistémica de amoníaco, LOLA reduce indirectamente la producción cerebral excesiva de glutamina y atenúa estos mecanismos neurotóxicos.
Además de disminuir el amoníaco, investigaciones recientes sugieren que LOLA posee propiedades hepatoprotectoras independientes de este mecanismo. Estudios experimentales han mostrado mejoría de la microcirculación hepática, reducción del estrés oxidativo, aumento de la síntesis de óxido nítrico y preservación de la función mitocondrial. También se ha observado disminución de la apoptosis hepatocelular y mejoría de diversos marcadores bioquímicos de lesión hepática. Aunque estos mecanismos todavía continúan siendo objeto de investigación, podrían explicar parte de los beneficios clínicos observados que exceden la simple reducción de la concentración plasmática de amoníaco.
Asimismo, algunos estudios clínicos han demostrado una reducción significativa de mediadores inflamatorios sistémicos como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa tras la administración intravenosa de LOLA en pacientes con encefalopatía hepática grave. La inflamación sistémica potencia los efectos neurotóxicos del amoníaco mediante alteraciones de la barrera hematoencefálica, activación microglial y amplificación del estrés oxidativo cerebral. Por tanto, la disminución de estos mediadores inflamatorios podría contribuir adicionalmente a la mejoría neurológica observada.
Respecto a la administración clínica, la formulación intravenosa es la preferida en pacientes hospitalizados con encefalopatía hepática manifiesta moderada o grave. Los ensayos clínicos han utilizado dosis comprendidas entre diez y cuarenta gramos diarios, siendo veinte gramos diarios la dosis mediana empleada en la mayoría de los estudios. En pacientes con encefalopatía hepática de grados III y IV, el esquema más utilizado consiste en treinta gramos administrados mediante infusión intravenosa continua durante veinticuatro horas a lo largo de cinco días consecutivos. La duración total del tratamiento en los diferentes ensayos ha oscilado entre tres y treinta y cinco días, con una mediana aproximada de ocho días.
La formulación oral se utiliza principalmente para el tratamiento prolongado de pacientes con encefalopatía hepática mínima o para prevenir recurrencias. Las dosis empleadas varían entre nueve y dieciocho gramos diarios, siendo aproximadamente diecisiete gramos diarios la dosis más frecuente. La duración del tratamiento en los ensayos clínicos ha oscilado entre una semana y seis meses, con una mediana cercana a treinta días. Aunque las guías publicadas conjuntamente por la American Association for the Study of Liver Diseases y la European Association for the Study of the Liver en 2014 consideraban insuficiente la evidencia para recomendar la formulación oral, dicha valoración se basó en estudios disponibles hasta ese momento y no incorporó varios ensayos clínicos publicados posteriormente que han mostrado resultados más favorables.
La eficacia clínica de LOLA ha sido evaluada mediante múltiples ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis. En pacientes con encefalopatía hepática grave, la administración intravenosa de treinta gramos diarios durante cinco días añadida al tratamiento convencional con lactulosa y rifaximina produjo una mejoría del grado de encefalopatía en aproximadamente el noventa y dos por ciento de los pacientes, frente a aproximadamente el sesenta y seis por ciento observado con el tratamiento convencional aislado. Asimismo, el tiempo necesario para la recuperación clínica fue menor y la mortalidad a los veintiocho días disminuyó de manera importante. Paralelamente, se documentó una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de amoníaco y de diversos marcadores inflamatorios.
Los análisis sistemáticos disponibles indican que LOLA reduce la incidencia de encefalopatía hepática y probablemente disminuye la mortalidad en comparación con placebo o ausencia de tratamiento. Sin embargo, la certeza global de esta evidencia continúa considerándose baja o muy baja debido a limitaciones metodológicas presentes en numerosos ensayos, incluyendo tamaños muestrales reducidos, heterogeneidad en las poblaciones estudiadas, diferencias en las dosis empleadas y riesgo de sesgo. Por ello, aunque la evidencia global resulta favorable, todavía se requieren estudios multicéntricos de gran tamaño para definir con mayor precisión el verdadero impacto de LOLA sobre la supervivencia.
En relación con la seguridad, LOLA presenta un perfil de tolerabilidad favorable. La incidencia de acontecimientos adversos graves es inferior a la observada con placebo en la mayoría de los estudios disponibles. Los efectos adversos más frecuentes corresponden a síntomas gastrointestinales leves, principalmente náuseas y vómitos, cuya incidencia aumenta discretamente respecto al placebo, aunque generalmente no requieren la suspensión del tratamiento. No se han descrito alteraciones relevantes de la función renal, cardiovascular ni hematológica atribuibles directamente al medicamento cuando se administra dentro de las dosis terapéuticas habituales.
La eficacia de LOLA deriva de una estrategia metabólica particularmente eficiente que potencia simultáneamente la eliminación hepática y extrahepática del amoníaco. Al estimular el ciclo de la urea mediante la acción de la L-ornitina y favorecer la síntesis de glutamina a partir del glutamato generado por ambos aminoácidos, el tratamiento incrementa la capacidad global del organismo para detoxificar el amoníaco incluso cuando la función hepática se encuentra gravemente comprometida. Este mecanismo dual explica su utilidad clínica en la encefalopatía hepática asociada a cirrosis y fundamenta el interés creciente por sus posibles efectos adicionales sobre la función hepática, la masa muscular, la inflamación sistémica y la evolución clínica de estos pacientes.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Alvares-da-Silva, M. R., & de Oliveira, C. P. (2014). L-ornithine-L-aspartate in hepatic encephalopathy: Results of randomized controlled trials and meta-analyses. Metabolic Brain Disease, 29(4), 889–900.
- Butterworth, R. F. (2019). Pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: The concept of synergism revisited. Metabolic Brain Disease, 34(5), 1211–1215.
- Butterworth, R. F. (2020). L-Ornithine L-aspartate (LOLA) for hepatic encephalopathy in cirrhosis: Results of randomized controlled trials and meta-analyses. Drugs, 80(Suppl. 1), 31–37.
- Dhiman, R. K., Rana, B., Agrawal, S., et al. (2018). Probiotic VSL#3 reduces liver disease severity and hospitalization in patients with cirrhosis: Randomized controlled trial including evaluation of L-ornithine-L-aspartate. Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 8(1), 13–22.
- Gluud, L. L., Dam, G., Les, I., Córdoba, J., Marchesini, G., Borre, M., Aagaard, N. K., & Vilstrup, H. (2017). L-ornithine L-aspartate for hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 5, CD012410.
- Kircheis, G., Lüth, S., & Häussinger, D. (2019). Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate in hepatic encephalopathy. Metabolic Brain Disease, 34(5), 1301–1308.
- Poo, J. L., Gongora, J., Sánchez-Ávila, F., et al. (2024). L-ornithine L-aspartate added to lactulose and rifaximin in severe overt hepatic encephalopathy: A randomized controlled trial. Hepatology International.
- Vilstrup, H., Amodio, P., Bajaj, J., et al. (2014). Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology, 60(2), 715–735.
- Häussinger, D. (1990). Nitrogen metabolism in liver: Structural and functional organization and physiological relevance. Biochemical Journal, 267(2), 281–290.
- Häussinger, D., Kircheis, G., Fischer, R., Schliess, F., & vom Dahl, S. (2000). Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: A clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema. Journal of Hepatology, 32(6), 1035–1038.
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