¿Cómo se categorizan las variantes cromosómicas?

por Homo medicus · 8 de febrero de 2024

En genética, un “estado del gen diferente del de referencia” se refiere a cualquiera de las variantes en la secuencia de ADN de un gen específico en comparación con la secuencia considerada como “normal” o de referencia. Este cambio puede manifestarse como una variante genética, que es simplemente una forma alternativa de un gen. Las variantes genéticas pueden surgir de varias formas, como sustituciones de una base por otra, inserciones o eliminaciones de bases, duplicaciones, entre otros mecanismos.

Cuando se detecta una variante genética en un individuo a través de pruebas genéticas, es importante evaluar su significado clínico. No todas las variantes tienen el mismo impacto en la salud, algunas pueden ser benignas o no tener efectos apreciables, mientras que otras pueden estar asociadas con un mayor riesgo de desarrollar ciertas condiciones médicas.

Es por eso que se utilizan adjetivos para describir el posible impacto de una variante genética en la salud de un individuo:

Benigno: Una variante benigna es aquella que no se espera que cause enfermedad o tenga un impacto negativo en la salud del individuo. Por lo general, estas variantes son consideradas como parte normal de la variabilidad genética de la población y no están asociadas con enfermedades o trastornos.
Probablemente benigno: Esta clasificación se utiliza cuando existe cierta incertidumbre sobre el efecto de la variante, pero se cree que es poco probable que cause enfermedad.
Significado incierto: Algunas variantes pueden presentar características que hacen difícil determinar si están asociadas con alguna enfermedad o si son simplemente variaciones genéticas sin consecuencias clínicas significativas. Estas se clasifican como variantes de significado incierto y requieren una evaluación adicional para determinar su relevancia clínica.
Probablemente patógeno: Esta clasificación se asigna a las variantes que tienen una alta probabilidad de estar asociadas con una enfermedad o un mayor riesgo de desarrollar una condición médica.
Patógeno: Una variante patógena es aquella que se ha demostrado que causa o contribuye significativamente a una enfermedad o a un mayor riesgo de desarrollar una condición médica.

La heterogeneidad genética y fenotípica son fenómenos cruciales en genética médica que subrayan la diversidad de causas genéticas y manifestaciones clínicas en enfermedades hereditarias.

La heterogeneidad alélica indica que distintas variantes (alelos) de un mismo gen pueden resultar en el mismo fenotipo clínico. A pesar de diferir en su secuencia genética, estas variantes pueden producir efectos similares en el organismo. Por ejemplo, en enfermedades autosómicas recesivas, diversas mutaciones en un solo gen pueden desencadenar un trastorno clínico idéntico, lo que se conoce como heterogeneidad alélica.

Por otro lado, la heterogeneidad fenotípica refiere a la situación en la que diferentes variantes genéticas, ya sea en un mismo gen o en genes diferentes, dan lugar a una variedad de fenotipos clínicos. Estas mutaciones pueden influir en diferentes vías biológicas o manifestarse con distintos grados de penetrancia y expresividad, contribuyendo así a una amplia gama de síntomas y severidad de la enfermedad. Un ejemplo ilustrativo es la distrofia muscular, donde diversas mutaciones pueden originar distintos tipos de la enfermedad, cada uno con características clínicas diversas.

Por último, la heterogeneidad genética o de locus indica que un mismo fenotipo clínico puede ser resultado de mutaciones en genes distintos, localizados en diferentes loci cromosómicos. Esto implica que una condición clínica específica puede tener una base genética diversa, donde cada gen contribuye a la manifestación del fenotipo. Por ejemplo, la sordera congénita puede ser causada por mutaciones en varios genes ubicados en diferentes loci cromosómicos, como el gen DFNB1 o el gen GJB2.

¿Cómo se categorizan las variantes cromosómicas?

En genética, las variantes genéticas pueden categorizarse según sus consecuencias funcionales en variantes con pérdida de función, variantes con ganancia de función y variantes negativas dominantes.

Variantes con pérdida de función: Estas variantes implican una disminución o pérdida de la función normal del gen afectado. Se pueden clasificar en tres subtipos:
- Pérdida completa (amorfa): Se refiere a variantes que resultan en una pérdida total de la función del gen, lo que significa que el gen no produce ninguna proteína funcional.
- Pérdida parcial (hipomorfa): Estas variantes causan una disminución parcial en la función del gen, lo que resulta en la producción reducida de proteínas funcionales. Esto puede llevar a un funcionamiento comprometido del gen, pero no a su completa ausencia.
- Anulación: Implica la abolición completa de la función del gen, similar a la pérdida completa, pero puede referirse específicamente a la pérdida de una función particular del gen.
Estas variantes son relevantes en genes que son sensibles a la dosis haploinsuficiente, lo que significa que la producción reducida de proteínas no es suficiente para un funcionamiento normal. En tales casos, la pérdida de una copia funcional del gen puede tener consecuencias clínicas significativas.
Variantes con ganancia de función: Estas variantes causan un aumento en la función normal del gen afectado o pueden agregar una nueva función a la proteína. Se pueden clasificar como:
- Neomorfas: Estas variantes generan una nueva función para la proteína o aumentan su actividad funcional, lo que puede conducir a un efecto dominante en la expresión fenotípica.
Variantes negativas dominantes: Estas variantes codifican una proteína que interactúa de manera antagonista con el producto normal del otro alelo. En otras palabras, el alelo mutado tiene un efecto dominante sobre el alelo normal, lo que lleva a una expresión fenotípica anormal.