Granulomatosis con poliangeítis, anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener, es una enfermedad rara, cuya incidencia estimada es de aproximadamente 12 casos por cada millón de personas al año. Esta patología se clasifica como una de las tres vasculitis asociadas con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA, por sus siglas en inglés). Las otras dos vasculitis asociadas con ANCA son la poliangeítis microscópica y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis. La gran relevancia clínica de estas condiciones radica en su asociación con ANCA, anticuerpos que juegan un papel importante en la patogenia de estas enfermedades autoinmunes.
La granulomatosis con poliangeítis se caracteriza por una vasculitis que afecta principalmente a los pequeños vasos sanguíneos, como las pequeñas arterias, arteriolas y capilares. Esta inflamación de los vasos sanguíneos puede llevar a la necrosis y daño de los tejidos circundantes, lo que resulta en lesiones granulomatosas, es decir, formaciones de células inflamatorias que se agrupan en áreas específicas. Estas lesiones granulomatosas se localizan principalmente en el tracto respiratorio superior e inferior, lo que conduce a una serie de síntomas respiratorios graves, como sinusitis crónica, hemorragias pulmonares, y en ocasiones, un daño irreparable en los pulmones.
Además de las manifestaciones respiratorias, la enfermedad afecta a los riñones a través de glomerulonefritis, una inflamación de los glomérulos renales que puede ser rápidamente progresiva y llevar a insuficiencia renal si no se trata adecuadamente. La glomerulonefritis asociada con la granulomatosis con poliangeítis puede ser potencialmente mortal si no se maneja a tiempo, siendo uno de los órganos más comprometidos en la enfermedad.
El espectro de manifestaciones clínicas es amplio y puede involucrar otros órganos, lo que hace que la enfermedad sea aún más compleja de diagnosticar. Sin un tratamiento adecuado, la forma generalizada de la enfermedad es casi siempre fatal, con la mayoría de los pacientes falleciendo en menos de un año después del diagnóstico. A pesar de la gravedad de la condición, con el tratamiento adecuado, que incluye medicamentos inmunosupresores, los pacientes pueden experimentar remisiones y una mejor calidad de vida.
La granulomatosis con poliangeítis afecta con mayor frecuencia a personas en las décadas cuarta y quinta de su vida, y no muestra una prevalencia significativa por género, ya que tanto hombres como mujeres son igualmente afectados. La patogenia subyacente de la enfermedad involucra una respuesta inmune aberrante en la que los ANCA juegan un papel fundamental. Estos anticuerpos son dirigidos contra componentes del citoplasma de los neutrófilos, como la proteinasa 3 (PR3), lo que desencadena una cascada inflamatoria en los vasos sanguíneos y otros tejidos, promoviendo la destrucción de los mismos.
El diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado son cruciales para la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, la gran variabilidad en la presentación clínica de la enfermedad hace que el diagnóstico a menudo sea un reto, lo que subraya la importancia de una alta sospecha clínica y el uso de pruebas específicas para detectar ANCA, además de los estudios histopatológicos que confirmen la presencia de granulomas y vasculitis. El tratamiento generalmente implica el uso de fármacos inmunosupresores, como los corticosteroides y los agentes citotóxicos, junto con un manejo adecuado de las complicaciones renales y respiratorias.
Manifestaciones clínicas
La granulomatosis con poliangeítis suele desarrollarse de manera progresiva a lo largo de un periodo de entre cuatro y doce meses. Durante este tiempo, los síntomas clínicos van evolucionando gradualmente, comenzando frecuentemente con manifestaciones en el tracto respiratorio superior, que se presentan en aproximadamente el 90% de los pacientes. Los síntomas del tracto respiratorio superior incluyen congestión nasal, sinusitis, otitis media, mastoiditis, inflamación de las encías, e incluso estridor debido a la estenosis subglótica. Algunos pacientes pueden desarrollar síntomas tanto en el tracto respiratorio superior como en el inferior. Es importante destacar que muchos de estos síntomas, como la congestión nasal o la sinusitis, son comunes en diversas afecciones respiratorias, lo que hace que la enfermedad no se sospeche de inmediato, a menos que el paciente comience a presentar síntomas sistémicos o los problemas iniciales no respondan al tratamiento convencional.
El tracto respiratorio inferior se ve afectado en aproximadamente el 60% de los pacientes, y los pulmones son los primeros en presentar compromiso en el 40% de los casos. Con el tiempo, alrededor del 80% de los pacientes desarrollan manifestaciones pulmonares, que se manifiestan principalmente a través de tos, disnea (dificultad para respirar) y hemoptisis (expulsión de sangre por la tos). La afectación pulmonar es una característica clave de la enfermedad y, dado su impacto significativo, contribuye a la morbilidad y mortalidad asociadas con la granulomatosis con poliangeítis.
Además de los síntomas respiratorios, algunos pacientes desarrollan síntomas articulares tempranos, como artritis migratoria de carácter oligoarticular, que tiende a afectar principalmente a las grandes articulaciones. En cuanto a los síntomas oculares, la granulomatosis con poliangeítis puede provocar una variedad de manifestaciones, que incluyen proptosis unilateral (exoftalmos) debido a un pseudotumor orbital, así como enrojecimiento ocular resultante de escleritis, episcleritis, uveítis anterior o queratitis ulcerativa periférica. También se pueden observar lesiones cutáneas, como púrpura, y trastornos neurológicos, como disestesias provocadas por neuropatía. Estos síntomas pueden ser altamente sugestivos de la enfermedad, aunque su aparición puede ser gradual y poco específica al principio.
El compromiso renal es una característica central de la enfermedad, desarrollándose en tres cuartas partes de los pacientes. Sin embargo, en muchos casos, la afectación renal puede ser subclínica en las primeras etapas, es decir, los síntomas no son evidentes hasta que la enfermedad renal está avanzada. Esto subraya la importancia de un monitoreo estrecho de la función renal en pacientes con sospecha de granulomatosis con poliangeítis. Entre los síntomas generales que suelen acompañar a la enfermedad se encuentran fiebre, malestar general y pérdida de peso, que son comunes en muchas enfermedades autoinmunes y contribuyen a la fatiga y la disminución de la calidad de vida de los pacientes.
Durante el examen físico, se pueden observar signos reveladores, como congestión, costras, ulceración y hemorragia en la mucosa nasal, e incluso perforación del tabique nasal. La destrucción del cartílago nasal puede llevar a la deformidad característica de «nariz de silla de montar», que generalmente aparece en etapas más avanzadas de la enfermedad. Además, la otitis media, la proptosis, la escleritis, la episcleritis y la conjuntivitis son hallazgos comunes. En cuanto a la hipertensión, aunque esta es una característica frecuente de la poliarteritis nodosa, rara vez se presenta como síntoma de la granulomatosis con poliangeítis. No obstante, los pacientes con esta enfermedad pueden experimentar eventos trombóticos venosos, como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, lo que es relativamente común y puede complicar el curso de la enfermedad.
Es importante señalar que, aunque existen formas limitadas de granulomatosis con poliangeítis en las que los riñones no se afectan de manera inmediata, la mayoría de los pacientes no tratados desarrollarán enfermedad renal en algún momento. Este hecho resalta la necesidad de un tratamiento temprano para prevenir la progresión de la enfermedad y proteger la función renal, así como la importancia de un enfoque multidisciplinario para manejar las diversas manifestaciones de la enfermedad.
Exámenes diagnósticos
Laboratorio
En el diagnóstico de la granulomatosis con poliangeítis, las pruebas serológicas y el análisis de orina son herramientas fundamentales para evaluar el estado clínico del paciente y proporcionar pistas diagnósticas importantes. En términos generales, la mayoría de los pacientes con esta enfermedad presentan anemia, una leve leucocitosis y elevados reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación de los glóbulos rojos, lo que refleja una inflamación sistémica activa. Si hay afectación renal, lo que ocurre en un alto porcentaje de los casos, es común encontrar proteinuria, es decir, la presencia de proteínas en la orina, así como la aparición de glóbulos rojos en el sedimento urinario, frecuentemente asociados con cilindros hemáticos. Estos hallazgos sugieren daño renal, específicamente glomerulonefritis, que es una de las complicaciones más graves de la enfermedad.
Además de los análisis de orina, las pruebas serológicas para detectar anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) son de gran utilidad en el diagnóstico de la granulomatosis con poliangeítis. Los ANCA son un grupo de autoanticuerpos que atacan componentes del citoplasma de los neutrófilos, células clave en la respuesta inmune. Existen dos subtipos principales de ANCA que son relevantes en la vasculitis sistémica: aquellos dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3) y aquellos dirigidos contra la mieloperoxidasa (MPO). Los anticuerpos contra estos dos antígenos se denominan «PR3-ANCA» y «MPO-ANCA», respectivamente.
El patrón citoplasmático de inmunofluorescencia (c-ANCA), causado por los anticuerpos contra PR3, presenta una alta especificidad para la granulomatosis con poliangeítis, con una tasa de especificidad superior al 90%. Este patrón es característico de la enfermedad, aunque, en algunos casos menos frecuentes, también puede observarse en otras formas de vasculitis asociada a ANCA. Un porcentaje significativo de pacientes con formas limitadas de granulomatosis con poliangeítis, es decir, aquellas que no amenazan de inmediato la vida y suelen estar confinadas a los senos paranasales y al tracto respiratorio superior, pueden resultar negativos para ANCA. Esto refleja la heterogeneidad clínica de la enfermedad, que puede presentarse con manifestaciones más limitadas y menos intensas.
Por otro lado, los niveles de ANCA no siempre se correlacionan de manera consistente con la actividad de la enfermedad. Esto significa que los cambios en los títulos de ANCA no deben ser la principal guía para ajustar el tratamiento, a menos que estén respaldados por datos clínicos que sugieran un cambio en la evolución de la enfermedad. En cuanto al patrón perinuclear de inmunofluorescencia (p-ANCA), que es causado por los anticuerpos contra MPO, este patrón es más comúnmente asociado con otras formas de vasculitis, como la poliangeítis microscópica o la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis. Sin embargo, también puede encontrarse en pacientes con granulomatosis con poliangeítis. De hecho, aproximadamente entre el 10% y el 25% de los pacientes con la forma clásica de esta enfermedad presentan anticuerpos MPO-ANCA.
Dado que los anticuerpos ANCA no siempre son específicos de una enfermedad en particular y pueden aparecer en otras formas de vasculitis, todas las pruebas positivas de inmunofluorescencia para ANCA deben confirmarse mediante ensayos enzimáticos inmunológicos específicos para los autoanticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3 o la mieloperoxidasa. Este paso es esencial para asegurar la precisión del diagnóstico, ya que la presencia de estos autoanticuerpos no es exclusiva de la granulomatosis con poliangeítis, y otras enfermedades autoinmunes pueden presentar patrones similares.
Examen histológico
Los hallazgos histológicos son fundamentales para determinar el daño causado por la enfermedad en los tejidos afectados. Los principales cambios patológicos que se observan en la granulomatosis con poliangeítis incluyen vasculitis, inflamación granulomatosa, necrosis geográfica e inflamación aguda y crónica.
La vasculitis es una característica esencial de la enfermedad, y se manifiesta como una inflamación de los pequeños vasos sanguíneos. Esta inflamación puede comprometer tanto las arterias como las arteriolas y los capilares, y puede resultar en daño tisular significativo. Además de la vasculitis, la granulomatosis con poliangeítis se caracteriza por la presencia de granulomas, que son acumulaciones de células inflamatorias que forman nodos o masas. Estos granulomas, aunque son raros en las biopsias renales, se encuentran con mayor frecuencia en las biopsias pulmonares, lo que indica un compromiso pulmonar prominente en la mayoría de los pacientes. La presencia de granulomas en los pulmones es un hallazgo patológico común y es uno de los elementos diagnósticos clave en esta enfermedad.
Las biopsias nasales, que a menudo se realizan debido a los síntomas respiratorios iniciales, generalmente no muestran vasculitis en las primeras etapas de la enfermedad. En cambio, pueden revelar cambios inflamatorios crónicos, lo que permite diferenciar la granulomatosis con poliangeítis de otras afecciones como el cáncer nasofaríngeo o infecciones crónicas. A pesar de la falta de vasculitis en las muestras nasales, el examen histológico puede ser útil para descartar otras posibles causas de los síntomas respiratorios.
Por otro lado, la biopsia renal es especialmente relevante en la granulomatosis con poliangeítis, ya que esta enfermedad afecta frecuentemente los riñones a través de una glomerulonefritis necrotizante segmentaria, que es caracterizada por la formación de semilunas (crescents) dentro de los glomérulos. Estas semilunas son estructuras patológicas que se forman como respuesta a la necrosis de los glomérulos y son un hallazgo típico en la enfermedad, aunque no exclusivo ni diagnóstico por sí solas. El diagnóstico definitivo de granulomatosis con poliangeítis requiere la identificación de características adicionales y la exclusión de otras causas posibles de glomerulonefritis.
El patrón de la lesión renal en la granulomatosis con poliangeítis, así como en otras formas de vasculitis asociadas a ANCA, se describe como una glomerulonefritis pauciinmunitaria. Este término hace referencia a la presencia de un número muy reducido de complejos inmunes en los glomérulos, en comparación con las glomerulonefritis mediadas por complejos inmunes, en las cuales se observa una acumulación significativa de inmunoglobulinas (como IgG, IgM e IgA) y proteínas del complemento en los glomérulos. En la glomerulonefritis pauciinmunitaria, los depósitos de inmunoglobulinas y proteínas del complemento son escasos o prácticamente inexistentes, lo que se considera una característica distintiva de las vasculitis asociadas con ANCA.
Imagen
La tomografía computarizada de tórax es una herramienta de diagnóstico que ofrece una mayor sensibilidad que la radiografía de tórax en la evaluación de la granulomatosis con poliangeítis, una enfermedad vasculítica que afecta a diversos órganos, incluyendo los pulmones. Las lesiones pulmonares observadas en la tomografía computarizada de tórax incluyen infiltrados, nódulos, masas y cavidades, que son características de la afectación pulmonar en esta enfermedad. Estos hallazgos reflejan el daño causado por la vasculitis en los pequeños vasos sanguíneos de los pulmones, lo que puede provocar inflamación, necrosis y la formación de granulomas. Sin embargo, los derrames pleurales son relativamente infrecuentes en la granulomatosis con poliangeítis, lo que significa que, aunque pueden ocurrir, no son una manifestación predominante de la enfermedad.
Una de las dificultades en el diagnóstico radiológico de la granulomatosis con poliangeítis es que los hallazgos en las radiografías de tórax pueden generar preocupaciones sobre la posibilidad de cáncer de pulmón, especialmente debido a la presencia de nódulos, masas o cavidades pulmonares, que son características que también se observan en los tumores pulmonares. Por esta razón, el diagnóstico diferencial de estas lesiones pulmonares debe considerar cuidadosamente otras condiciones, incluidas neoplasias pulmonares, infecciones o enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis.
En cuanto a la linfadenopatía hiliares, la cual podría ser visible en las radiografías de tórax como un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos en la zona central de los pulmones, esta no es común en la granulomatosis con poliangeítis. Cuando se observa, es más probable que la linfadenopatía sea indicativa de otras enfermedades, como la sarcoidosis, tumores o infecciones, en lugar de ser un signo típico de esta vasculitis.
Otra anomalía radiográfica frecuente en los pacientes con granulomatosis con poliangeítis es la sinusitis extensa, que se observa en la mayoría de los pacientes afectados, dada la propensión de la enfermedad a comprometer el tracto respiratorio superior. En algunos casos, las imágenes radiográficas pueden mostrar erosiones óseas en los senos paranasales, lo que refleja la severidad del daño en las estructuras óseas debido a la inflamación granulomatosa y la vasculitis en el área. Las erosiones óseas son un indicativo de un proceso patológico avanzado que puede contribuir a los síntomas clínicos de dolor facial, obstrucción nasal y secreción nasal persistente, que son comunes en la granulomatosis con poliangeítis.
Diagnóstico diferencial
La granulomatosis con poliangeítis es una enfermedad compleja que, debido a sus síntomas variados y su progresión insidiosa, puede ser fácilmente mal diagnosticada. Un ejemplo de esto es la sinusitis crónica y refractaria, que es una de las manifestaciones más comunes en la granulomatosis con poliangeítis. Esta condición, debido a su persistencia y a la falta de respuesta a los tratamientos convencionales, puede ser erróneamente interpretada como una enfermedad infecciosa crónica del tracto sinonasal. Como resultado, algunos pacientes pueden ser tratados exclusivamente con antibióticos, sin que se identifique la causa subyacente de la inflamación, lo que retrasa un diagnóstico adecuado de la enfermedad. La inflamación de los senos paranasales es una característica prominente de la granulomatosis con poliangeítis, pero no es exclusiva de esta enfermedad, lo que contribuye a la confusión diagnóstica.
Asimismo, los síntomas articulares iniciales, como el dolor en las articulaciones, pueden llevar a un diagnóstico erróneo de artritis reumatoide (AR). La artritis en la granulomatosis con poliangeítis a menudo es migratoria y oligoarticular, lo que puede parecerse a la artritis típica de la AR, pero la evolución y el contexto clínico de la enfermedad difieren significativamente.
En pacientes de mediana edad que presentan tos, hemoptisis (expulsión de sangre por la tos) y masas pulmonares, el diagnóstico diferencial puede incluir cáncer de pulmón, ya que estos síntomas son comunes tanto en la granulomatosis con poliangeítis como en las neoplasias pulmonares. Esto puede llevar a que se realicen investigaciones para descartar el cáncer antes de considerar otras causas posibles, como la granulomatosis con poliangeítis.
Otro aspecto importante es que la granulomatosis con poliangeítis comparte con el lupus eritematoso sistémico (SLE), la enfermedad anti-membrana basal glomerular y la poliangeítis microscópica la capacidad de causar un síndrome pulmonar-renal agudo, caracterizado por la combinación de afectación pulmonar y renal grave. Aunque tanto la granulomatosis con poliangeítis como la poliangeítis microscópica pueden presentar positividad para los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos dirigidos contra la mieloperoxidasa (MPO-ANCA), existen diferencias importantes entre ambas enfermedades. La poliangeítis microscópica no involucra los senos paranasales ni el tracto respiratorio superior, y no presenta inflamación granulomatosa en la histopatología, lo que la distingue claramente de la granulomatosis con poliangeítis.
Además, el consumo de cocaína puede provocar la destrucción de los tejidos de la línea media, como la nariz y el paladar, lo que puede imitar los síntomas de la granulomatosis con poliangeítis. En estos casos, el uso de cocaína puede inducir resultados positivos para PR3-ANCA, un marcador asociado con la granulomatosis con poliangeítis. Sin embargo, las biopsias de las lesiones pueden mostrar vasculitis debido a la exposición a la toxina de la cocaína, lo que ayuda a diferenciar esta condición de la granulomatosis con poliangeítis.
Un diagnóstico diferencial importante que se debe considerar es el síndrome COPA, una rara condición autoinflamatoria genética causada por mutaciones en el gen que codifica la subunidad alfa del coatómero. Este síndrome tiene muchas características de una vasculitis sistémica, como hemorragia alveolar difusa, glomerulonefritis e inflamación articular. En los pacientes con síndrome COPA, es común encontrar múltiples autoanticuerpos simultáneamente, como anticuerpos antinucleares (ANA), PR3-ANCA, MPO-ANCA y factor reumatoide, lo que puede generar confusión debido a que su presencia no es específica de una enfermedad en particular. El síndrome COPA debe ser considerado especialmente cuando los niños, menores de 20 años, presenten síntomas inflamatorios multiorgánicos, particularmente en los pulmones, que imiten a la granulomatosis con poliangeítis.
Tratamiento
El tratamiento temprano de la granulomatosis con poliangeítis es esencial para prevenir las complicaciones catastróficas que pueden afectar a los órganos y para evitar un desenlace fatal. La rapidez y la precisión en el tratamiento son fundamentales, ya que esta enfermedad puede tener un curso muy agresivo, especialmente cuando involucra la función renal y pulmonar. El tratamiento actual se divide en dos fases principales: inducción de remisión y mantenimiento de remisión. En general, el objetivo inicial es controlar la inflamación y la vasculitis para estabilizar al paciente y evitar daños irreversibles en los órganos afectados. Es importante señalar que el intercambio plasmático no se recomienda de forma rutinaria como tratamiento para la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), aunque en algunos casos graves puede ser considerado.
Inducción de remisión
La elección del tratamiento para inducir la remisión depende de la severidad de la enfermedad del paciente, lo que se clasifica en dos categorías: enfermedad leve (sin disfunción renal significativa) y enfermedad grave (como glomerulonefritis rápidamente progresiva o hemorragia pulmonar). Para los pacientes con enfermedad grave, la inducción de remisión requiere un enfoque más intensivo.
Las recomendaciones del American College of Rheumatology y la Vasculitis Foundation favorecen el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra las células B, como terapia de inducción de primera línea, especialmente en pacientes que son positivos para el anticuerpo anticitoplasma de neutrófilos dirigido contra la proteína 3 de la proteína C (anti-PR3). El rituximab, administrado en dosis de 375 mg/m² por vía intravenosa una vez por semana durante 4 semanas, se utiliza en combinación con corticosteroides, como la prednisona, para controlar la inflamación. Este enfoque ha demostrado ser tan efectivo como el uso de ciclofosfamida para inducir la remisión de la enfermedad.
La ciclofosfamida es otra opción de tratamiento para la inducción de remisión en pacientes con enfermedad grave. Este medicamento se administra en dosis de 2 mg/kg/día por vía oral o 15 mg/kg cada dos semanas por vía intravenosa durante un total de tres dosis, seguido de dosis de mantenimiento cada tres semanas. La ciclofosfamida tiene un riesgo elevado de efectos secundarios graves, incluidos los relacionados con infecciones oportunistas, por lo que se limita su uso a un período de 3 a 6 meses, tras lo cual se realiza un cambio a un régimen de mantenimiento sin ciclofosfamida.
Además, el avacopan, un inhibidor oral del receptor C5a, ha sido aprobado por la FDA como tratamiento complementario para la inducción de la remisión de la vasculitis asociada a ANCA, utilizado en combinación con rituximab o ciclofosfamida más corticosteroides. Este medicamento ofrece una opción adicional para mejorar los resultados terapéuticos en casos graves de la enfermedad.
Mantenimiento de remisión
El mantenimiento de la remisión es crucial para evitar recaídas y preservar la función de los órganos afectados. Para los pacientes con función renal normal o casi normal después de la inducción con rituximab o ciclofosfamida, las opciones de tratamiento incluyen azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil o rituximab. De acuerdo con las pautas de tratamiento, el rituximab intravenoso, administrado a intervalos fijos (1 g cada 6 meses o 500 mg cada 4 meses), se prefiere como tratamiento de mantenimiento de primera línea debido a su eficacia y menor riesgo de efectos adversos a largo plazo.
El metotrexato, con una dosis semanal de 20 a 25 mg por vía oral o subcutánea, también puede ser utilizado como tratamiento de mantenimiento en pacientes con enfermedad no grave. Este fármaco se emplea en pacientes sin manifestaciones de riesgo vital o que no han requerido el uso de terapias más agresivas como la ciclofosfamida.
Es importante destacar que tanto el rituximab como la ciclofosfamida pueden aumentar el riesgo de infecciones oportunistas graves, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), que es una complicación rara pero potencialmente fatal. Por lo tanto, en pacientes tratados con estos medicamentos, es fundamental la profilaxis contra el Pneumocystis jirovecii con un tratamiento diario con trimetoprim-sulfametoxazol.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Robson JC et al; DCVAS Study Group. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Arthritis Rheumatol. 2022;74:393. [PMID: 35106964]
- Rona S et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2023;82:937. [PMID: 36958796]
