Los medicamentos antimaláricos son compuestos farmacológicos diseñados para prevenir o tratar la malaria, una enfermedad infecciosa causada por parásitos del género Plasmodium, transmitidos principalmente por la picadura de mosquitos infectados del género Anopheles. Estos fármacos tienen un papel crucial en el manejo de la malaria, que sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más prevalentes y mortales a nivel mundial, especialmente en regiones tropicales y subtropicales.
Mecanismo de Acción de los Antimaláricos
Los antimaláricos actúan sobre diferentes etapas del ciclo de vida del Plasmodium, interfiriendo con procesos biológicos esenciales para la supervivencia y reproducción del parásito dentro del cuerpo humano. Existen varios mecanismos específicos mediante los cuales estos medicamentos ejercen su acción terapéutica, dependiendo de su clase y la etapa del parásito que atacan.
- Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas: Algunos antimaláricos, como la cloroquina, interfieren con la capacidad del parásito para sintetizar proteínas y ácidos nucleicos, fundamentales para su crecimiento y multiplicación dentro de los glóbulos rojos. Esto se logra al modificar el pH del vacuólo digestivo del parásito, impidiendo la descomposición de hemoglobina y la liberación de productos tóxicos que el parásito utiliza como fuente de nutrientes.
- Interferencia con la producción de ácido fólico: Otros fármacos, como la pirimetamina y la sulfadoxina, actúan bloqueando la síntesis de ácido fólico, una vitamina esencial para la replicación celular y la producción de ADN. Al inhibir esta vía metabólica, los parásitos no pueden replicarse eficazmente y se detiene su proliferación.
- Generación de especies reactivas de oxígeno: El principal mecanismo de acción de la quinina y otros derivados de la quinina se basa en la generación de radicales libres y especies reactivas de oxígeno dentro del parásito, lo que provoca daño oxidativo a las membranas celulares, proteínas y ácidos nucleicos del Plasmodium. Este daño es letal para el parásito, que no puede repararse debido a la escasez de mecanismos antioxidantes eficaces en su interior.
- Interferencia con la maquinaria energética del parásito: Algunos fármacos, como el atovacuona, afectan la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias del parásito, inhibiendo la producción de ATP, que es la principal fuente de energía celular. Al reducir la energía disponible para el parásito, estos medicamentos contribuyen a la detención de su replicación y a su eventual eliminación.
Tipos de Medicamentos Antimaláricos
Los medicamentos antimaláricos pueden clasificarse en función de su mecanismo de acción, la etapa del ciclo de vida del parásito que atacan, y su origen (sintético o natural). Las clases más conocidas incluyen:
- Derivados de la quinina: La quinina fue uno de los primeros fármacos eficaces contra la malaria, y a pesar de su uso reducido hoy en día debido a la aparición de resistencia, aún se utiliza en situaciones de malaria grave. Derivados como la cloroquina, la mefloquina y la quinina misma actúan principalmente en la fase sanguínea del Plasmodium, matando al parásito dentro de los glóbulos rojos.
- Antifolatos: Medicamentos como la pirimetamina y la sulfadoxina son inhibidores de la síntesis de ácido fólico, y se usan frecuentemente en combinación con otros fármacos para mejorar la eficacia y reducir la resistencia. Estos fármacos son particularmente útiles en el tratamiento de la malaria causada por Plasmodium falciparum, la especie más peligrosa.
- Artemisinina y sus derivados: Los derivados de la artemisinina, como la artesunato y la arteméter, se consideran los más efectivos contra la malaria grave, especialmente contra las infecciones por Plasmodium falciparum. La artemisinina actúa generando radicales libres que dañan al parásito de manera rápida y eficaz. Estos fármacos se utilizan a menudo en combinación con otros agentes para reducir el riesgo de resistencia.
- Antimaláricos combinados: Debido al aumento de la resistencia a medicamentos, los tratamientos combinados se han vuelto más comunes. Los tratamientos combinados de artemisinina (ACT) son considerados los más efectivos para tratar la malaria no complicada por Plasmodium falciparum. Combinan un derivado de la artemisinina con un fármaco de otra clase, lo que mejora la eficacia y reduce la probabilidad de resistencia.
Desarrollo de Resistencia
Una de las principales preocupaciones en el uso de medicamentos antimaláricos es la creciente resistencia de los parásitos a los tratamientos disponibles. La resistencia se produce debido a la mutación genética en el Plasmodium, lo que le permite sobrevivir y multiplicarse a pesar de la presencia de fármacos. Esto ha sido particularmente problemático con fármacos como la cloroquina y la sulfadoxina-pirimetamina. La resistencia es un fenómeno complejo que involucra la selección natural de cepas de parásitos capaces de sobrevivir en un entorno con altas concentraciones de medicamento, lo que resulta en una disminución de la efectividad del tratamiento.
La resistencia a los medicamentos antimaláricos no solo pone en riesgo la eficacia de los tratamientos actuales, sino que también amenaza los avances logrados en la lucha global contra la malaria. Para contrarrestar este fenómeno, los investigadores están desarrollando nuevos fármacos, estrategias de combinación de medicamentos y métodos de diagnóstico rápidos para asegurar que los pacientes reciban el tratamiento adecuado en el momento oportuno.
Cloroquina
La cloroquina es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de la malaria, particularmente eficaz en infecciones causadas por especies de Plasmodium distintas de Plasmodium falciparum, así como en aquellas cepas de Plasmodium falciparum que son sensibles a este medicamento. Su efectividad se extiende a las formas eritrocíticas del parásito en todas las especies humanas de malaria, lo que la convierte en un tratamiento de primera línea para la malaria no complicada en muchas regiones endémicas. Sin embargo, cabe destacar que la cloroquina no tiene acción sobre las fases hepáticas del parásito, es decir, no erradica los estadios iniciales del parásito que se desarrollan en el hígado, lo que limita su eficacia en la prevención de recidivas causadas por especies como Plasmodium vivax.
El mecanismo de acción de la cloroquina radica en su capacidad para interferir con el metabolismo del parásito. Este fármaco se acumula en los vacuolos digestivos del parásito dentro de los glóbulos rojos, alterando el pH de estos compartimentos y bloqueando la capacidad del parásito para descomponer la hemoglobina. Al evitar la digestión de la hemoglobina, la cloroquina impide que el parásito obtenga los nutrientes esenciales que necesita para su desarrollo, lo que eventualmente conduce a su muerte. Esta acción es efectiva principalmente durante la fase eritrocítica de la infección, que es cuando los parásitos se multiplican dentro de los glóbulos rojos y producen la parasitemia característica de la malaria.
La cloroquina tiene la capacidad de eliminar rápidamente los síntomas febril y parasitemia de las infecciones por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax sensibles al fármaco. En infecciones por parásitos sensibles, la fiebre generalmente se resuelve en un plazo de 24 a 48 horas tras la administración del medicamento, y la parasitemia desaparece en 48 a 72 horas. Este efecto rápido en la disminución de los síntomas la convierte en un tratamiento de elección en la malaria no complicada, siempre que los parásitos sean sensibles a la droga.
La resistencia a la cloroquina ha sido un problema creciente, particularmente en regiones donde Plasmodium falciparumes endémico. La resistencia a este medicamento se ha propagado de manera generalizada en casi todas las áreas del mundo donde la malaria falciparum es prevalente. Las excepciones más notables son algunas zonas de América Central, al oeste del Canal de Panamá, y la isla de Hispaniola, en el Caribe. En estas regiones, los parásitos de Plasmodium falciparum siguen siendo sensibles a la cloroquina, lo que permite su uso eficaz en el tratamiento de la malaria.
A su vez, la resistencia a la cloroquina no se limita a Plasmodium falciparum. En varias áreas de Asia Sudoriental y Oceanía, también se ha reportado resistencia en Plasmodium vivax. Esto ha provocado un cambio en las pautas de tratamiento en estas regiones, donde los fármacos alternativos, como los derivados de la artemisinina, son ahora los más utilizados para tratar ambas formas de malaria.
La cloroquina también se utiliza como agente quimioprofiláctico en regiones endémicas de malaria donde los parásitos no han desarrollado resistencia. En estos lugares, la cloroquina se administra para prevenir la infección en personas que viajan a zonas de alto riesgo, reduciendo así las probabilidades de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, debido a la resistencia generalizada de Plasmodium falciparum en muchas partes del mundo, su uso preventivo se limita a aquellas áreas donde los parásitos aún son sensibles.
En términos de seguridad, la cloroquina es generalmente bien tolerada, incluso cuando se utiliza durante períodos prolongados, lo que la convierte en una opción viable para el tratamiento y la profilaxis de la malaria. Sin embargo, ciertos efectos secundarios son comunes, aunque generalmente son leves. El prurito es uno de los efectos secundarios más frecuentes, especialmente en individuos originarios de África Subsahariana. Este síntoma suele ser benigno, pero puede resultar molesto para el paciente.
Otros efectos secundarios, aunque menos comunes, incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, dolor de cabeza, malestar general, visión borrosa y urticaria. Estos efectos son relativamente raros y, en su mayoría, se pueden gestionar mediante el ajuste de la dosis o la administración del medicamento después de las comidas, lo que puede reducir la incidencia de efectos adversos gastrointestinales.
Amodiaquina, piperaquina y pironaridina
Amodiaquina, piperaquina y pironaridina son tres agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de la malaria, cada uno con características particulares que los hacen útiles en la lucha contra esta enfermedad parasitaria.
Amodiaquina es un compuesto derivado de la familia de las 4-aminoquinolinas, estructuralmente relacionado con la cloroquina, un medicamento previamente utilizado de manera extensa para el tratamiento de la malaria. Esta sustancia se ha utilizado con éxito en diversas regiones del mundo debido a su bajo costo y a su relativamente buena tolerabilidad, además de que en ciertos lugares ha demostrado ser eficaz contra las cepas de Plasmodium falciparum resistentes a la cloroquina. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la hematin-quinina, impidiendo la digestión del hemo por parte del parásito, lo que finalmente conduce a su muerte. No obstante, su uso ha sido restringido en algunas áreas debido a los efectos secundarios graves que pueden ocurrir, aunque estos son relativamente raros con su administración a corto plazo. Entre los efectos adversos más serios, destacan la agranulocitosis, la anemia aplásica y la hepatotoxicidad, que aunque infrecuentes, han generado preocupación. A pesar de estas limitaciones, la combinación de amodiaquina con artesunato sigue siendo uno de los tratamientos estándar recomendados dentro de las terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) para tratar la malaria por Plasmodium falciparum. Sin embargo, debido al aumento del riesgo de toxicidad con el uso prolongado, se desaconseja la quimioprofilaxis con amodiaquina, especialmente en esquemas de larga duración.
Piperaquina, también un medicamento de la clase de las 4-aminoquinolinas, ha sido formulado junto con dihidroartemisina como parte de una terapia combinada de artemisinina. Este tratamiento ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento tanto de la malaria por Plasmodium falciparum como de Plasmodium vivax, dos de las formas más comunes y peligrosas de la enfermedad. La piperaquina tiene una larga vida media, de aproximadamente tres semanas, lo que le permite proporcionar una protección postratamiento más prolongada en comparación con otros ACTs. Este hecho es particularmente importante, ya que ayuda a reducir la probabilidad de reinfección después de completar el tratamiento. A pesar de ser generalmente bien tolerada, la resistencia a la piperaquina ha comenzado a surgir en el sudeste asiático, lo que ha generado fracasos en los tratamientos con la combinación de dihidroartemisina-piperaquina en ciertas áreas. La resistencia a la piperaquina es un desafío importante para la eficacia sostenida de este tratamiento en regiones específicas, lo que resalta la necesidad de vigilancia continua y el desarrollo de nuevos esquemas terapéuticos.
Pironaridina, un compuesto de la clase de los benzonaftiridinas, se ha mostrado prometedor como tratamiento contra Plasmodium falciparum, especialmente en cepas resistentes a otros fármacos. Su mecanismo de acción se basa en la interferencia con los procesos metabólicos del parásito, aunque su vía precisa aún no está completamente dilucidada. La combinación de artesunato y pironaridina ha demostrado ser altamente eficaz tanto contra Plasmodium falciparum como contra Plasmodium vivax, presentando una eficacia comparable a la de otras combinaciones de artemisinina. Además, esta combinación ha sido bien tolerada en la mayoría de los casos, aunque se han registrado algunos efectos secundarios, como elevaciones en los niveles de transaminasas, que indican posibles alteraciones hepáticas. A pesar de estos efectos adversos, generalmente son moderados y reversibles, lo que hace que la combinación sea una opción atractiva para el tratamiento de la malaria en ciertas poblaciones. Sin embargo, como ocurre con todos los tratamientos, la vigilancia a largo plazo de la seguridad y la eficacia es fundamental, especialmente debido a la aparición de posibles resistencias en algunas regiones.
Mefloquina
La mefloquina es un fármaco antipalúdico eficaz contra muchas cepas resistentes a la cloroquina de Plasmodium falciparum, así como contra otras especies de malaria. Su uso se ha consolidado como una opción valiosa tanto para el tratamiento de la malaria no complicada como para la quimioprofilaxis en regiones donde prevalecen las cepas resistentes a la cloroquina. A pesar de su efectividad, su uso está marcado por preocupaciones sobre la toxicidad, especialmente en lo que respecta a efectos neuropsiquiátricos y otros efectos adversos, que limitan su aceptación en algunos contextos clínicos.
La mefloquina pertenece a la clase de los medicamentos arilaminoalquilaniloxi-etanos, y su mecanismo de acción se basa en la interferencia con la función metabólica de Plasmodium, inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos y protegiendo las células del parásito contra el estrés oxidativo generado en su ciclo de vida en el hospedador humano. Esta propiedad la hace eficaz no solo contra cepas de Plasmodium falciparum que han desarrollado resistencia a la cloroquina, sino también frente a otras especies de Plasmodium que pueden afectar al ser humano. Aunque la mefloquina se considera eficaz en una amplia gama de áreas endémicas, en algunas regiones específicas, como el sudeste asiático, la resistencia a este fármaco también ha comenzado a ser un problema emergente, especialmente en áreas fronterizas de Tailandia donde la multirresistencia es alta. Sin embargo, en la mayoría de las zonas con resistencia a la cloroquina, la mefloquina sigue siendo un tratamiento de primera línea.
El tratamiento de la malaria no complicada con mefloquina puede administrarse de manera efectiva en una sola dosis o dividida en dos tomas en el transcurso de un solo día, lo que hace que su régimen de administración sea relativamente sencillo. Además, la mefloquina es parte de una combinación terapéutica con artesunato para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum. Sin embargo, su eficacia en este contexto se ha visto limitada en algunas regiones del sudeste asiático debido al desarrollo de resistencia local, lo que destaca la importancia de realizar evaluaciones periódicas sobre la susceptibilidad del parásito a los fármacos antipalúdicos.
Como medida preventiva, la mefloquina también se emplea ampliamente en quimioprofilaxis, siendo recomendada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en todas las áreas endémicas de malaria, excepto en aquellas zonas sin resistencia a la cloroquina, donde este último sigue siendo el tratamiento de elección. Asimismo, su uso está contraindicado en algunas regiones rurales del sudeste asiático, donde la prevalencia de resistencia a la mefloquina es alta. Para maximizar su absorción y reducir los efectos secundarios, la mefloquina debe tomarse durante las comidas y con una cantidad generosa de agua, lo que favorece su tolerancia.
A pesar de su efectividad, la mefloquina está asociada con una serie de efectos adversos que pueden limitar su uso. Los efectos secundarios más comunes durante la quimioprofilaxis con dosis semanales incluyen náuseas, vómitos, mareos, trastornos del sueño, alteraciones del comportamiento, dolor epigástrico, diarrea, dolor abdominal, cefalea, erupciones cutáneas y, en raras ocasiones, convulsiones o psicosis. Estos efectos adversos tienden a ser más frecuentes con las dosis más altas utilizadas para el tratamiento de la malaria. De hecho, hasta el 50% de los pacientes que reciben mefloquina en tratamientos curativos experimentan algunos de estos síntomas, que pueden disminuir si la dosificación se divide en dos tomas separadas por un intervalo de 6 a 8 horas.
Además, la mefloquina posee una advertencia en el recuadro negro de la FDA debido a su potencial para causar toxicidad neuropsiquiátrica, que puede incluir efectos raros pero graves, como depresión, confusión, psicosis aguda y convulsiones. Si bien estos eventos son poco frecuentes (menos de 1 de cada 1000 tratamientos), algunos expertos consideran que su prevalencia podría ser más alta. Por esta razón, se recomienda evitar el uso de mefloquina en personas con antecedentes de enfermedades psiquiátricas o convulsiones, ya que estos efectos pueden ser más pronunciados en estos grupos de pacientes.
Otro aspecto importante es que la mefloquina puede alterar la conducción cardíaca, lo que implica que no debe administrarse en combinación con quinina debido al riesgo aumentado de efectos cardiovasculares adversos.
A pesar de los efectos secundarios potenciales, la mefloquina generalmente se considera segura para su uso en niños pequeños y mujeres embarazadas, lo que amplía su aplicabilidad en contextos de malaria en poblaciones vulnerables. De todos modos, es crucial que la administración se realice bajo estricta supervisión médica, especialmente cuando existen factores de riesgo como problemas cardíacos o antecedentes psiquiátricos.
Primaquina y la tafenoquina
La primaquina y la tafenoquina son fármacos antipalúdicos pertenecientes a la clase de las 8-aminoquinolinas sintéticas, utilizadas principalmente para el tratamiento de las formas hepáticas latentes del Plasmodium vivax y Plasmodium ovale, dos especies de parásitos responsables de recaídas en la malaria. Estas recaídas ocurren porque dichos parásitos pueden formar hipnozoítos, estructuras dormantes en el hígado que escapan a la acción de los medicamentos convencionales dirigidos contra las formas eritrocíticas, como la cloroquina. Ni la cloroquina ni otros tratamientos estándar logran eliminar estos hipnozoítos, razón por la cual se requiere el uso de agentes como la primaquina o la tafenoquina para lograr una erradicación radical del parásito.
La primaquina, en particular, ha sido considerada durante décadas el tratamiento de elección para esta finalidad. Su espectro de acción se extiende más allá de los hipnozoítos, ya que también posee actividad contra las formas hepáticas preeritrocíticas de todas las especies humanas de Plasmodium, así como cierto efecto sobre los gametocitos —las formas sexuales del parásito responsables de su transmisión al mosquito vector— y una leve actividad contra las formas eritrocíticas, aunque esta última es insuficiente para tratar por sí sola la fase clínica activa de la enfermedad.
El efecto de la primaquina sobre los hipnozoítos es más eficaz cuando se administra poco después de un tratamiento inicial con cloroquina u otro agente que haya eliminado las formas sanguíneas activas del parásito. En los casos de malaria por Plasmodium vivax o Plasmodium ovale, el tratamiento convencional consiste primero en erradicar las formas eritrocíticas con cloroquina (u otra terapia adecuada), seguido de una fase radical con primaquina, siempre y cuando el paciente presente niveles normales de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), una enzima cuya deficiencia puede conllevar un riesgo elevado de hemólisis inducida por la primaquina.
El régimen clásico de erradicación radical con primaquina consiste en la administración diaria de 30 miligramos de base (equivalentes a 52.6 miligramos de primaquina fosfato) durante catorce días. Alternativamente, un esquema de siete días con el doble de la dosis diaria ha mostrado una eficacia comparable, aunque a costa de un riesgo ligeramente mayor de efectos adversos. Cabe destacar que algunas cepas de Plasmodium vivax, especialmente las prevalentes en regiones como Nueva Guinea y el sudeste asiático, presentan una resistencia relativa a la primaquina, lo que puede traducirse en fracasos terapéuticos en la eliminación completa de las formas hepáticas.
Por otra parte, en el caso de la malaria por Plasmodium falciparum, que no genera hipnozoítos, el uso de primaquina tiene un propósito diferente. Se administra una dosis única baja como complemento de una terapia combinada basada en artemisinina (ACT, por sus siglas en inglés) para reducir la transmisión del parásito al mosquito. Esto se logra mediante la eliminación de los gametocitos circulantes, que son responsables de perpetuar el ciclo de transmisión del parásito a través del vector.
Asimismo, la primaquina puede ser utilizada como profilaxis en personas con niveles normales de G6PD que viajan a zonas endémicas de Plasmodium falciparum o Plasmodium vivax, aunque este uso profiláctico no impide la aparición de recaídas si no se elimina adecuadamente la fase hepática latente del P. vivax o P. ovale. Por ello, algunos expertos recomiendan una pauta de erradicación con primaquina después de la exposición, como medida adicional para prevenir recaídas tardías en viajeros que han estado en áreas donde circulan estas especies.
La tafenoquina, un análogo de acción prolongada de la primaquina, se ha introducido más recientemente y ofrece la ventaja de una pauta de tratamiento más corta debido a su vida media más prolongada, aunque comparte las mismas restricciones en cuanto a la necesidad de una función G6PD adecuada.
La primaquina, cuando se administra en las dosis terapéuticas recomendadas, suele presentar un perfil de seguridad favorable y es generalmente bien tolerada por la mayoría de los pacientes. Su toxicidad es poco frecuente y, en la mayoría de los casos, se limita a efectos secundarios leves y transitorios, entre los que se incluyen náuseas, dolor epigástrico, calambres abdominales y cefalea. Estos síntomas digestivos y neurológicos tienden a manifestarse principalmente cuando el medicamento se toma con el estómago vacío, lo que sugiere una influencia significativa del estado gastrointestinal sobre su tolerabilidad. La administración junto con alimentos puede atenuar significativamente estas molestias.
Aunque poco comunes, existen efectos adversos de mayor gravedad asociados al uso de primaquina. Entre ellos se encuentran alteraciones hematológicas tales como leucopenia (disminución del número de leucocitos), agranulocitosis (una forma severa de leucopenia), leucocitosis (aumento del recuento de leucocitos) y, en casos aislados, arritmias cardíacas. Estas reacciones, si bien raras, subrayan la necesidad de una vigilancia clínica adecuada durante el tratamiento.
Una de las complicaciones más relevantes desde el punto de vista clínico y farmacogenético es la posibilidad de que la primaquina induzca hemólisis (destrucción de glóbulos rojos) o metahemoglobinemia, una condición en la cual la hemoglobina se oxida y pierde su capacidad de transportar oxígeno de manera eficiente, lo que se manifiesta clínicamente como cianosis. Este riesgo se incrementa notablemente en individuos que presentan deficiencias hereditarias enzimáticas, especialmente la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, una condición genética relativamente común en ciertas poblaciones. Debido a ello, es imprescindible realizar una determinación previa del estado enzimático del paciente antes de prescribir primaquina. En caso de aparición de signos de hemólisis, como anemia repentina, ictericia o hemoglobinuria, el tratamiento debe suspenderse de inmediato.
La administración de primaquina también está contraindicada durante el embarazo, independientemente del estado enzimático, debido al riesgo potencial de hemólisis fetal, ya que no es posible determinar con certeza la presencia o ausencia de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en el feto durante la gestación. Por consiguiente, en mujeres embarazadas expuestas a Plasmodium vivax o Plasmodium ovale, se pospone el tratamiento radical con primaquina hasta después del parto.
La tafenoquina, al igual que la primaquina, pertenece a la familia de las 8-aminoquinolinas, pero difiere notablemente en sus propiedades farmacocinéticas. Su vida media es considerablemente más prolongada, lo que permite esquemas terapéuticos más simplificados y de menor frecuencia. Sin embargo, esta misma propiedad implica que, en caso de toxicidad, los efectos adversos pueden prolongarse más en el tiempo. Tafenoquina comparte con la primaquina el riesgo de hemólisis en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y, por tanto, su uso también está contraindicado en este grupo poblacional. Asimismo, se desaconseja su administración durante el embarazo por las mismas razones que en el caso de la primaquina.
La tafenoquina ha sido aprobada por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para dos indicaciones distintas, en pacientes de al menos dieciséis años de edad. Cada indicación utiliza una formulación diferente y es comercializada bajo nombres distintos. En el contexto de la erradicación de las formas hepáticas de Plasmodium vivax, se emplea una dosis única de trescientos miligramos (equivalente a dos tabletas de ciento cincuenta miligramos), administrada con alimentos poco después de haber iniciado el tratamiento primario con agentes como la cloroquina. Por otro lado, como agente profiláctico para la prevención de la malaria, se utiliza una formulación de cien miligramos administrada en una fase de carga de tres días consecutivos, seguida de una dosis semanal mantenida hasta una semana después de la última exposición al parásito.
Inhibidores de la síntesis de folato
Los inhibidores de la síntesis de folato, como la sulfadoxina y la pirimetamina, constituyen una clase de fármacos antipalúdicos que actúan interfiriendo en rutas metabólicas esenciales para la replicación del Plasmodium, el parásito causante de la malaria. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición secuencial de dos enzimas fundamentales en la biosíntesis del folato: la dihidropteroato sintetasa y la dihidrofolato reductasa. La sulfadoxina bloquea la dihidropteroato sintetasa, responsable de un paso temprano en la vía de síntesis del ácido fólico, mientras que la pirimetamina inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima encargada de reducir el dihidrofolato a tetrahidrofolato, un cofactor indispensable para la síntesis de nucleótidos purínicos y timidílicos, y por lo tanto para la replicación del ADN y la división celular del parásito.
El uso combinado de sulfadoxina y pirimetamina se justifica por el efecto sinérgico de la inhibición en puntos distintos de la misma vía metabólica, lo que incrementa la eficacia terapéutica y reduce, en principio, la probabilidad de aparición de resistencia. Este esquema combinado está disponible en una formulación de dosis fija conocida comercialmente como Fansidar, que contiene quinientos miligramos de sulfadoxina y veinticinco miligramos de pirimetamina por comprimido.
Una de las principales ventajas clínicas de esta combinación es su facilidad de administración, ya que una única dosis oral es generalmente suficiente para el tratamiento de un episodio agudo de malaria. Además, el bajo costo del fármaco ha contribuido a su implementación en contextos con recursos limitados. Sin embargo, el uso de esta combinación enfrenta un desafío importante: el desarrollo y la propagación de cepas de Plasmodium falciparum resistentes, lo que ha reducido significativamente su eficacia en muchas regiones endémicas. La resistencia suele surgir por mutaciones en los genes que codifican las enzimas blanco, alterando su afinidad por los inhibidores.
Debido a la posibilidad de efectos adversos graves, como reacciones cutáneas severas del tipo síndrome de Stevens-Johnson, la combinación de sulfadoxina y pirimetamina no se recomienda para la quimioprofilaxis continua en viajeros u otras poblaciones expuestas de manera prolongada, ya que el riesgo de toxicidad supera los beneficios preventivos a largo plazo.
A pesar de estas limitaciones, la Organización Mundial de la Salud recomienda su uso en contextos específicos como parte de estrategias de prevención intermitente. En áreas de alta endemicidad de malaria, particularmente en el África subsahariana, se indica la administración mensual de esta combinación en mujeres embarazadas a partir del segundo trimestre, como parte de la prevención intermitente en el embarazo. Esta intervención busca reducir la carga parasitaria materna y las complicaciones asociadas, tanto para la madre como para el feto, incluyendo la anemia y el bajo peso al nacer. No obstante, su eficacia preventiva también puede verse limitada en regiones donde la resistencia del parásito a estos fármacos ya está ampliamente establecida.
Otra aplicación relevante de esta combinación se da en el contexto de la prevención estacional de la malaria, especialmente en regiones del África Occidental donde la transmisión del parásito es altamente estacional, concentrada durante la época de lluvias. En estos entornos, se recomienda la administración mensual de sulfadoxina-pirimetamina en combinación con otro fármaco, la amodiaquina, durante los meses de mayor transmisión. Esta estrategia, conocida como quimioprevención estacional de la malaria, ha demostrado reducir de forma significativa los episodios clínicos de malaria en niños menores de cinco años, al ofrecer protección sostenida durante el periodo de riesgo elevado.
Artemisininas
Las artemisininas constituyen una familia de fármacos antipalúdicos derivados de un compuesto natural extraído de la planta Artemisia annua. Estas moléculas han transformado el tratamiento de la malaria, particularmente de la causada por Plasmodium falciparum, debido a su acción sumamente rápida y eficaz contra las formas eritrocíticas del parásito, es decir, aquellas que circulan en el torrente sanguíneo y son responsables de los síntomas clínicos de la enfermedad. Su mecanismo de acción implica la activación del grupo endoperóxido en presencia del hierro derivado de la hemoglobina degradada por el parásito, lo que genera radicales libres altamente reactivos que dañan estructuras proteicas y lipídicas vitales dentro del organismo parasitario.
Uno de los atributos más valorados de las artemisininas es su rápida acción antiparasitaria, lo que conduce a una reducción drástica de la carga parasitaria en las primeras 48 horas de tratamiento. Esta característica las convierte en agentes fundamentales para el manejo de la malaria grave, así como en el componente clave de las terapias combinadas basadas en artemisinina, conocidas como ACT, por sus siglas en inglés. Estas combinaciones incluyen un segundo fármaco de acción más prolongada que actúa como socio terapéutico, con el objetivo de eliminar los parásitos residuales y prevenir las recaídas.
Sin embargo, las artemisininas presentan una limitación farmacocinética importante: su vida media plasmática es corta, lo que implica que, cuando se administran solas en tratamientos de corta duración, pueden no erradicar completamente la infección y favorecer la recaída clínica o recrudescencia. Por ello, se ha establecido su uso en regímenes combinados o como tratamiento inicial en casos graves, seguido por una terapia de continuación con medicamentos de vida media más prolongada.
En este contexto, los regímenes de ACT más recomendados en África incluyen combinaciones como arteméter con lumefantrina (conocido comercialmente como Coartem) y artesunato con amodiaquina (ASAQ), ambos disponibles en formulaciones de dosis fija que mejoran la adherencia terapéutica y reducen la probabilidad de selección de cepas resistentes. Otras combinaciones, como artesunato con mefloquina, aunque efectivas en determinadas regiones, han demostrado una menor tolerabilidad, especialmente fuera del sudeste asiático. Por su parte, la combinación de dihidroartemisinina con piperaquina ha mostrado una excelente eficacia inicial en países asiáticos, aunque su efectividad ha disminuido en Camboya debido a la aparición de resistencia a ambos componentes. La más reciente adición al arsenal terapéutico es la combinación de artesunato con pironaridina, que ha demostrado resultados clínicos sobresalientes en diversos estudios.
La eficacia de las artemisininas, sin embargo, se ha visto amenazada en los últimos años por la aparición de resistencia parcial, caracterizada por una disminución en la velocidad de eliminación del parásito, fenómeno conocido como “resistencia parcial a la artemisinina”. Este patrón fue identificado por primera vez en el sudeste asiático, y está asociado a mutaciones en el gen kelch13 del Plasmodium falciparum, que codifica una proteína implicada en procesos de respuesta al estrés oxidativo. De particular preocupación es el hecho de que estas mismas mutaciones, o variantes funcionalmente similares, han surgido de manera independiente en regiones del África subsahariana, incluyendo Ruanda, Uganda, y Eritrea/Etiopía. Aunque el impacto clínico de estas mutaciones sobre la eficacia general de las ACT aún está en estudio, su expansión plantea una amenaza significativa para los programas de control y eliminación de la malaria.
En cuanto al tratamiento de la malaria grave, los estudios clínicos han demostrado que el artesunato intravenoso es superior al tratamiento con quinina, tanto en términos de eficacia como de tolerabilidad, lo que ha llevado a que la Organización Mundial de la Salud lo recomiende como el tratamiento de elección para los casos graves de malaria. En situaciones en las que no se dispone de acceso a terapia intravenosa, el artesunato y el arteméter administrados por vía rectal representan alternativas terapéuticas valiosas, especialmente en entornos rurales o con infraestructura médica limitada.
Desde el punto de vista de la seguridad, las artemisininas tienen un perfil de tolerancia muy favorable. Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea, aunque estos síntomas frecuentemente son atribuibles a la propia malaria aguda más que al medicamento. De forma infrecuente, se han documentado casos de neutropenia, anemia, hemólisis y elevación de enzimas hepáticas. En particular, se ha descrito hemólisis tardía, es decir, semanas después de la administración de artesunato intravenoso, un fenómeno que requiere seguimiento hematológico postratamiento.
En cuanto a su uso en el embarazo, si bien los estudios preclínicos en animales han mostrado potencial teratogénico, la evidencia clínica en seres humanos ha demostrado un perfil de seguridad adecuado. Debido al riesgo significativo que representa la malaria para la madre y el feto, la Organización Mundial de la Salud recomienda el uso de terapias combinadas basadas en artemisinina para tratar la malaria no complicada durante todos los trimestres del embarazo, así como artesunato intravenoso en casos de malaria complicada.
Atovacuona y proguanil
La combinación de atovacuona y proguanil, conocida comercialmente como Malarone, representa una opción terapéutica moderna y eficaz tanto para el tratamiento como para la prevención de la malaria, especialmente de la causada por Plasmodium falciparum. Este régimen farmacológico combina dos principios activos con mecanismos de acción distintos y complementarios, lo que potencia su eficacia y retrasa la aparición de resistencia parasitaria.
La atovacuona es un derivado sintético de la hidroxinafthoquinona, cuyo principal blanco molecular es la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias del Plasmodium. Específicamente, inhibe el complejo III del sistema de transporte mitocondrial, lo cual interfiere en la producción de energía del parásito e impide su multiplicación. Sin embargo, cuando se utiliza como agente único, la atovacuona muestra una rápida pérdida de eficacia debido al surgimiento veloz de mutaciones de resistencia en el parásito. Esta debilidad ha sido superada mediante su combinación con proguanil, un agente antifólico que, tras su conversión en el organismo a su metabolito activo cicloguanil, inhibe la dihidrofolato reductasa del parásito. Al interferir con la síntesis de folato, esencial para la replicación del ADN, el proguanil actúa de forma sinérgica con la atovacuona, reforzando el daño mitocondrial y mejorando la eficacia antiparasitaria del tratamiento.
Esta combinación fija, disponible en comprimidos que contienen doscientos cincuenta miligramos de atovacuona y cien miligramos de proguanil, ha demostrado una alta eficacia tanto para el tratamiento de episodios agudos como para la quimioprofilaxis de la malaria. Su acción no se limita exclusivamente a Plasmodium falciparum, sino que también presenta actividad contra otras especies, como Plasmodium vivax, Plasmodium ovale y Plasmodium malariae, aunque en el caso de P. vivax y P. ovale, no elimina las formas hepáticas latentes (hipnozoítos), por lo que puede ser necesaria una terapia adicional con primaquina para prevenir recaídas.
Una de las ventajas distintivas de esta combinación frente a otros regímenes profilácticos, como la mefloquina o la doxiciclina, radica en su capacidad para actuar sobre las fases hepáticas iniciales del parásito, además de las formas eritrocíticas. Esta propiedad permite reducir la duración del tratamiento profiláctico antes y después del periodo de exposición. En la práctica, para la prevención de la malaria, Malarone debe iniciarse uno o dos días antes del viaje a una zona endémica, mantenerse diariamente durante la estancia y continuar por solo siete días tras el regreso, en contraste con otras terapias que requieren esquemas más prolongados posteriores a la exposición.
Para el tratamiento de la malaria no complicada, la dosis recomendada en adultos es de cuatro comprimidos una vez al día durante tres días consecutivos. Esta posología, de corta duración y administración oral, facilita la adherencia terapéutica. No obstante, debe tenerse en cuenta que la absorción de la atovacuona mejora significativamente cuando se toma con alimentos, preferentemente con una comida que contenga grasa, lo cual incrementa su biodisponibilidad y eficacia clínica.
En términos de seguridad, Malarone es generalmente bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentemente reportados incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, cefalea y erupciones cutáneas. Estas manifestaciones tienden a ser más comunes con las dosis elevadas utilizadas durante el tratamiento curativo que con las dosis más bajas empleadas en la prevención. También se han observado aumentos reversibles en las enzimas hepáticas, lo que sugiere una posible reacción hepatocelular transitoria que rara vez tiene repercusiones clínicas. A diferencia de otros fármacos antipalúdicos como la mefloquina, Malarone presenta un riesgo mucho menor de efectos neuropsiquiátricos, lo que lo convierte en una alternativa preferida para viajeros que han tenido efectos adversos con otros regímenes.
Respecto al embarazo, la información sobre la seguridad del uso de atovacuona y proguanil es limitada. Aunque no se han identificado efectos teratogénicos graves en humanos, la falta de datos concluyentes lleva a desaconsejar su uso rutinario durante la gestación, a menos que los beneficios potenciales superen claramente los riesgos. En tales casos, se evalúa cada situación de forma individual, considerando el riesgo de exposición a malaria, que es especialmente peligroso durante el embarazo.
Antibióticos
Diversos antibióticos, además de los antagonistas del folato y las sulfonamidas, han demostrado poseer actividad antipalúdica, aunque su mecanismo de acción y sus características farmacodinámicas los diferencian claramente de los antipalúdicos clásicos. En general, estos agentes antimicrobianos actúan de manera lenta sobre el Plasmodium, motivo por el cual no deben ser empleados como monoterapia en el tratamiento de la malaria aguda. Su lentitud en reducir la carga parasitaria impide que brinden un alivio clínico oportuno en contextos donde la progresión rápida de la enfermedad puede tener consecuencias graves o incluso fatales.
Entre los antibióticos más utilizados con fines antipalúdicos se encuentra la doxiciclina, un derivado semisintético de las tetraciclinas que actúa inhibiendo la síntesis proteica del parásito mediante su unión a la subunidad 30S del ribosoma. Su principal utilidad radica en su empleo combinado con fármacos de acción rápida, como la quinidina o la quinina, en el tratamiento de la malaria causada por Plasmodium falciparum. En este contexto, la doxiciclina contribuye a la erradicación completa del parásito, permitiendo acortar la duración del tratamiento con quinina, un medicamento cuya toxicidad y tolerancia limitada pueden restringir su uso prolongado.
Además de su valor terapéutico, la doxiciclina se emplea ampliamente como fármaco de quimioprofilaxis en personas que viajan a regiones endémicas. Su administración diaria, iniciada uno o dos días antes de la exposición y continuada durante el viaje y por cuatro semanas posteriores al retorno, proporciona una protección efectiva contra la malaria, particularmente en zonas donde existe resistencia a otros antipalúdicos profilácticos. No obstante, el uso prolongado de doxiciclina puede asociarse con efectos adversos, entre los que destacan las molestias gastrointestinales, como náuseas o dispepsia, la candidiasis vaginal por alteración de la microbiota, y la fotosensibilidad cutánea, que incrementa la susceptibilidad a quemaduras solares. Para minimizar la irritación esofágica, que puede presentarse si la cápsula queda retenida en el esófago, se recomienda ingerir el medicamento en posición erguida y con abundante agua.
Otro antibiótico que se ha incorporado al tratamiento de la malaria es la clindamicina, un derivado de la lincomicina que también inhibe la síntesis de proteínas del parásito, pero mediante su acción sobre la subunidad ribosomal 50S. Debido a su perfil de seguridad más favorable en poblaciones vulnerables, la clindamicina se utiliza en combinación con quinina en pacientes en quienes la doxiciclina está contraindicada, como los niños pequeños y las mujeres embarazadas. Esta combinación ha mostrado eficacia en el tratamiento de la malaria no complicada, aunque requiere una duración del tratamiento más prolongada en comparación con otras terapias de acción rápida. Los efectos adversos de la clindamicina suelen ser leves y predominantemente gastrointestinales, como diarrea o molestias abdominales.
Es importante subrayar que, en todos los casos, los antibióticos utilizados como agentes antipalúdicos no deben considerarse tratamientos primarios por sí solos debido a su cinética lenta. Su función es complementaria, ya sea como parte de un régimen de combinación para erradicar la infección de manera completa, o como estrategia preventiva en contextos de exposición prolongada. Su inclusión en esquemas terapéuticos responde tanto a la necesidad de mejorar la eficacia global como a reducir el riesgo de resistencia o toxicidad asociada a otros agentes antimaláricos.
Lumefantrina
La lumefantrina es un agente antipalúdico perteneciente a la clase de los alcoholes arílicos, estructuralmente relacionado con otros compuestos como la halofantrina. Sin embargo, a diferencia de muchos otros antimaláricos, la lumefantrina no se comercializa como fármaco de uso individual, sino exclusivamente en combinación fija con arteméter, un derivado semisintético de la artemisinina. Esta formulación combinada, conocida comercialmente como Coartem (o Riamet en algunas regiones), constituye una de las terapias más utilizadas a nivel mundial para el tratamiento de la malaria no complicada causada por Plasmodium falciparum.
La racionalidad terapéutica de esta combinación se basa en la sinergia entre ambos principios activos. El arteméter proporciona una acción antiparasitaria rápida y potente, lo que reduce rápidamente la carga parasitaria en las primeras 24 a 48 horas, mientras que la lumefantrina, gracias a su vida media mucho más prolongada, asegura la eliminación de los parásitos remanentes y previene la recrudescencia. Esta estrategia de acción dual es fundamental para lograr la cura clínica y parasitológica, y reduce además la probabilidad de desarrollar resistencia, un problema cada vez más apremiante en el control de la malaria.
La absorción oral de la lumefantrina presenta una marcada variabilidad interindividual, determinada en gran parte por su baja solubilidad en agua y por su dependencia de los lípidos alimentarios para su adecuada biodisponibilidad. Por esta razón, se recomienda enfáticamente que Coartem sea administrado junto con una comida rica en grasas, ya que esto aumenta significativamente la absorción y, en consecuencia, la concentración plasmática del fármaco, lo que optimiza su eficacia terapéutica. En ausencia de alimentos, la absorción puede ser insuficiente y comprometer la respuesta clínica, especialmente en pacientes con infecciones graves o gastrointestinales.
A pesar de que la posología de Coartem requiere una administración dos veces al día durante tres días, lo que representa una mayor frecuencia en comparación con otros regímenes, esta limitación es ampliamente compensada por su alta eficacia, su perfil de seguridad favorable y su excelente tolerancia en la mayoría de los pacientes. Estas características han llevado a que Coartem sea reconocido como terapia de primera línea en numerosos países con alta carga de malaria, especialmente en África subsahariana y partes de Asia y América Latina. Además, es actualmente el tratamiento antipalúdico más utilizado en el mundo.
En términos de seguridad, la combinación arteméter-lumefantrina presenta un perfil de tolerabilidad muy favorable. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia incluyen cefalea, mareos, pérdida de apetito, molestias gastrointestinales como náuseas y vómitos, y ocasionalmente palpitaciones. Estos síntomas suelen ser leves y transitorios, y en muchos casos son difíciles de diferenciar de los propios efectos clínicos de la malaria aguda. Estudios de farmacovigilancia a gran escala han confirmado que la incidencia de eventos adversos serios es baja, lo que refuerza su idoneidad para el uso masivo, incluso en poblaciones vulnerables como niños y mujeres embarazadas en el segundo y tercer trimestre.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
- Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
