El síndrome de Klippel-Trenaunay es una malformación congénita vascular compleja y rara, caracterizada por alteraciones combinadas del desarrollo de los vasos sanguíneos y linfáticos, acompañadas por sobrecrecimiento segmentario de tejidos blandos y hueso. Su importancia clínica trasciende la presencia de alteraciones cutáneas visibles desde el nacimiento, porque las anomalías vasculares profundas pueden evolucionar progresivamente y ocasionar dolor crónico, insuficiencia venosa, linfedema, hemorragia, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y, en algunos pacientes, afectación visceral potencialmente grave. La heterogeneidad de sus manifestaciones explica por qué dos pacientes pueden compartir el mismo diagnóstico y, sin embargo, presentar trayectorias clínicas y necesidades terapéuticas muy diferentes.
La comprensión contemporánea del síndrome ha experimentado una transformación importante al demostrarse que muchos casos pertenecen al espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA, conocido como PROS. Esta relación genética permite entender que el síndrome no es simplemente una enfermedad de las venas superficiales, sino una consecuencia del crecimiento anormal en mosaico de diferentes tejidos durante el desarrollo embrionario. La intensidad y distribución de la mutación somática ayudan a explicar la naturaleza segmentaria, asimétrica y extremadamente variable del fenotipo.
El síndrome de Klippel-Trenaunay se define clínicamente por la combinación variable de 3 componentes principales: malformación capilar, malformación venosa y sobrecrecimiento de tejidos blandos y hueso. La malformación capilar suele manifestarse como una mancha en vino de Oporto; las anomalías venosas pueden adoptar la forma de varicosidades atípicas, venas persistentes embrionarias o malformaciones venosas profundas; y el sobrecrecimiento provoca aumento de la longitud y del volumen del segmento corporal afectado.
Aunque esta tríada constituye la descripción clásica, los 3 elementos no necesitan estar presentes simultáneamente para establecer el diagnóstico clínico. En la práctica, la presencia de al menos 2 de los 3 grupos de características mayores permite establecer el diagnóstico postnatal cuando las manifestaciones son congruentes con una malformación vascular de bajo flujo asociada con sobrecrecimiento segmentario. Esta consideración es importante porque las manifestaciones pueden aparecer en momentos diferentes: la malformación capilar suele ser evidente desde el nacimiento, mientras que las anomalías venosas y la hipertrofia pueden hacerse más aparentes durante el crecimiento.
El diagnóstico es fundamentalmente clínico. No existe una prueba de laboratorio única ni un biomarcador patognomónico que confirme el síndrome. Por esta razón, la integración de la exploración física con la caracterización anatómica de las malformaciones mediante estudios de imagen es esencial para definir la extensión de la enfermedad y estimar el riesgo de complicaciones.
Diferenciación del síndrome de Parkes-Weber
La diferenciación entre el síndrome de Klippel-Trenaunay y el síndrome de Parkes-Weber es clínicamente decisiva. Ambos pueden presentar malformación capilar y crecimiento excesivo de una extremidad, pero difieren en la naturaleza hemodinámica de sus anomalías vasculares.
El síndrome de Klippel-Trenaunay se caracteriza predominantemente por malformaciones de bajo flujo, incluidas malformaciones capilares, venosas y, en algunos pacientes, linfáticas. Por el contrario, el síndrome de Parkes-Weber se asocia con malformaciones arteriovenosas o fístulas arteriovenosas de alto flujo clínicamente significativas. La identificación de comunicaciones arteriovenosas modifica la fisiopatología, la evaluación cardiovascular y las posibilidades terapéuticas. Por ello, la ausencia de fístulas arteriovenosas significativas constituye uno de los elementos fundamentales para distinguir el síndrome de Klippel-Trenaunay del síndrome de Parkes-Weber.
La presencia de una malformación de alto flujo obliga a reconsiderar el diagnóstico, ya que la sobrecarga hemodinámica producida por las comunicaciones arteriovenosas puede provocar consecuencias cardiovasculares que no forman parte del fenotipo vascular típico del síndrome de Klippel-Trenaunay. Esta distinción debe establecerse mediante una evaluación vascular adecuada, especialmente cuando existen signos clínicos de alto flujo.
Presentación clínica
Malformación capilar
La mancha en vino de Oporto es la manifestación clínica más frecuente. En una de las series clínicas más amplias, las malformaciones capilares estuvieron presentes en aproximadamente 98% de los pacientes. Estas lesiones suelen estar presentes desde el nacimiento y pueden cubrir una porción extensa de la extremidad afectada. Aunque la extremidad inferior es la localización más habitual, las malformaciones capilares pueden aparecer en otras regiones corporales.
La mancha en vino de Oporto representa una alteración estructural del sistema capilar y no una lesión inflamatoria ni una hemorragia cutánea. Su importancia clínica radica en que puede ser el primer indicador visible de una alteración vascular mucho más profunda. La extensión de la lesión cutánea no siempre refleja con precisión la magnitud de las malformaciones venosas o linfáticas subyacentes, por lo que la valoración clínica debe considerar el conjunto anatómico de la región afectada.
Malformaciones venosas y varicosidades
Las varicosidades y las malformaciones venosas están presentes en aproximadamente 72% de los pacientes en series clínicas representativas, aunque otras cohortes han comunicado prevalencias diferentes debido a la variabilidad en la selección de pacientes y en la definición de las anomalías vasculares. Estas venas pueden ser tortuosas, dilatadas, persistentes desde etapas embrionarias o estar asociadas con alteraciones del sistema venoso profundo.
Las anomalías venosas pueden afectar simultáneamente los sistemas superficial y profundo. Esta característica tiene una importancia crítica porque el tratamiento de una vena superficial anómala sin conocer previamente la permeabilidad y competencia del sistema venoso profundo puede ser perjudicial. Una vena aparentemente anormal puede constituir, en algunos pacientes, una vía esencial de drenaje para una extremidad con hipoplasia, atresia u obstrucción de venas profundas.
Persistencia de la vena marginal lateral o vena de Servelle
La vena marginal lateral persistente, también denominada vena de Servelle, es una anomalía venosa embrionaria característica. Se localiza habitualmente en la cara lateral de la extremidad inferior afectada y puede extenderse longitudinalmente a lo largo de la pierna. Su persistencia refleja una alteración del desarrollo normal del sistema venoso.
Tradicionalmente, algunas series han comunicado una frecuencia elevada de esta vena en pacientes con síndrome de Klippel-Trenaunay; sin embargo, la prevalencia exacta es variable entre estudios y depende del método diagnóstico y de la población analizada. Una revisión vascular contemporánea señala que la frecuencia publicada puede ser menor de 20%, lo que demuestra que los porcentajes históricos y los datos derivados de cohortes especializadas no deben considerarse universalmente aplicables. Lo más importante desde el punto de vista clínico es reconocer que su presencia puede asociarse con hipertensión venosa, estasis y complicaciones tromboembólicas potencialmente graves.
Por ello, la identificación de la vena marginal lateral no debe interpretarse solamente como una curiosidad anatómica. Su evaluación debe incluir la relación con el sistema venoso profundo, la dirección y magnitud del flujo, la presencia de insuficiencia venosa y la existencia de conexiones con otras malformaciones venosas.
Hipertrofia ósea y de tejidos blandos
El sobrecrecimiento de tejidos blandos y hueso es otra manifestación cardinal. Se ha comunicado en aproximadamente 67% a 94% de los pacientes, dependiendo de la cohorte estudiada y de los criterios utilizados para definir hipertrofia. El crecimiento suele ser asimétrico, unilateral y más frecuente en una extremidad inferior.
El aumento del tamaño de la extremidad puede resultar del crecimiento combinado de hueso, tejido adiposo, músculo, tejido conectivo y otros componentes. En consecuencia, una extremidad puede ser simultáneamente más larga y tener mayor circunferencia que la extremidad contralateral. Esta diferencia puede progresar durante la infancia y modificar la mecánica de la marcha, la distribución de las cargas y el riesgo de deformidades ortopédicas.
La discrepancia de longitud adquiere especial importancia durante el crecimiento. No basta con medir la diferencia presente en un momento determinado, porque la velocidad de crecimiento y la proyección de la discrepancia hacia la madurez esquelética son las que determinan la necesidad potencial de intervención ortopédica.
Afectación visceral y extracutánea
El síndrome puede extenderse más allá de la extremidad visible y afectar órganos internos. La participación genitourinaria se ha comunicado aproximadamente en 30% de los casos y la gastrointestinal alrededor de 20%, aunque estas cifras pueden variar entre series. Las malformaciones viscerales pueden producir hemorragia, dolor, anemia y otras complicaciones dependiendo de su localización y extensión.
La afectación gastrointestinal es particularmente importante porque las malformaciones vasculares pueden ocasionar pérdida crónica y oculta de sangre o episodios de hemorragia manifiesta. En casos graves, el sangrado puede ser suficiente para producir anemia importante o incluso pérdida sanguínea potencialmente mortal.
La afectación genitourinaria puede manifestarse mediante sangrado procedente de estructuras comprometidas por malformaciones vasculares. Debido a que la enfermedad puede ser segmentaria, la evaluación debe individualizarse según los síntomas, la distribución de las lesiones y los hallazgos de imagen.
La afectación craneofacial o del sistema nervioso central es mucho menos frecuente que el compromiso de las extremidades. Cuando existen manifestaciones neurológicas, craneofaciales o síntomas sugestivos de afectación intracraneal, se requiere una evaluación dirigida para determinar si existe una anomalía vascular asociada u otra entidad dentro del espectro de sobrecrecimiento.
Dolor y mecanismos fisiopatológicos
El dolor es frecuente y constituye una de las principales causas de deterioro de la calidad de vida. No debe considerarse un síntoma único con una causa uniforme. En un mismo paciente pueden coexistir varios mecanismos dolorosos, lo que explica por qué la intensidad del dolor no siempre se correlaciona con la apariencia externa de la malformación.
La insuficiencia venosa crónica puede producir sensación de pesadez, dolor progresivo y edema como consecuencia de hipertensión venosa y estasis. La tromboflebitis superficial puede generar dolor localizado, induración y sensibilidad sobre trayectos venosos anormales. La trombosis venosa profunda debe considerarse ante dolor agudo, aumento del edema o cambios clínicos repentinos.
La celulitis puede aparecer debido a alteraciones del drenaje venoso y linfático y producir dolor, eritema y fiebre. También pueden contribuir al dolor la presencia de flebolitos o calcificaciones dentro de malformaciones venosas, el crecimiento asimétrico, la afectación intraósea, la artritis secundaria a alteraciones mecánicas y los mecanismos neuropáticos.
Por esta razón, el tratamiento racional del dolor requiere identificar su mecanismo predominante. Un dolor causado por trombosis, por ejemplo, no debe abordarse de la misma manera que el dolor producido por insuficiencia venosa crónica, infección o sobrecarga mecánica.
Base genética: relación con PIK3CA y PROS
El síndrome de Klippel-Trenaunay pertenece al espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA. Muchos pacientes presentan variantes activadoras somáticas en mosaico del gen PIK3CA, el cual codifica una subunidad de la fosfatidilinositol 3-cinasa. Estas variantes aumentan la señalización intracelular relacionada con el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular.
El carácter somático y en mosaico de la mutación explica varios aspectos clínicos. La alteración genética no necesariamente está presente en todas las células del organismo. Puede encontrarse solamente en una proporción de células de los tejidos afectados, lo que produce una distribución corporal segmentaria. Cuanto más tempranamente aparezca la mutación durante el desarrollo embrionario, mayor puede ser la extensión del territorio afectado.
Esta fisiopatología también explica por qué el análisis genético realizado únicamente en sangre periférica puede ser negativo. Cuando existe sospecha clínica elevada, la detección de una variante de PIK3CA puede requerir el estudio de tejido afectado mediante métodos capaces de identificar variantes presentes en baja proporción.
La incorporación del síndrome al grupo PROS ha modificado el enfoque terapéutico, porque permite considerar tratamientos dirigidos contra la vía molecular responsable del crecimiento anormal. Sin embargo, la confirmación genética no sustituye la evaluación clínica ni la caracterización anatómica de las malformaciones.
Complicaciones trombóticas y coagulopatía intravascular localizada
Las malformaciones venosas profundas y extensas favorecen la estasis sanguínea y la formación de trombos. Por ello, los pacientes con síndrome de Klippel-Trenaunay tienen un riesgo aumentado de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. La presencia de venas anómalas de gran calibre, sistemas venosos profundos anormales y extensas malformaciones venosas incrementa la complejidad del riesgo tromboembólico.
El dímero D puede encontrarse persistentemente elevado como consecuencia de la activación continua de la coagulación y la fibrinólisis dentro de malformaciones venosas de flujo lento. Cuando existe un consumo importante de factores de coagulación, el fibrinógeno puede disminuir. Este patrón refleja una coagulopatía intravascular localizada o crónica asociada con la red venosa anormal.
Este fenómeno tiene consecuencias clínicas importantes. El paciente puede encontrarse simultáneamente en riesgo de trombosis y de hemorragia. Por ello, la interpretación de las pruebas de coagulación debe realizarse en relación con la extensión de la malformación, la presencia de síntomas y los procedimientos previstos.
Los episodios repetidos de embolia pulmonar pueden producir cambios vasculares crónicos y contribuir al desarrollo de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Esta complicación representa una razón importante para investigar de manera activa síntomas respiratorios persistentes o antecedentes de enfermedad tromboembólica recurrente.
Diagnóstico y evaluación integral
Evaluación clínica
La evaluación comienza con una historia clínica y exploración física detalladas. Deben documentarse la distribución de la malformación capilar, la presencia de venas anómalas, el grado de hipertrofia, la diferencia de longitud entre las extremidades, la presencia de edema, cambios cutáneos por insuficiencia venosa, antecedentes de trombosis, episodios de sangrado y síntomas gastrointestinales, genitourinarios, respiratorios o neurológicos.
Análisis genético
El análisis genético dirigido a identificar variantes somáticas de PIK3CA puede confirmar la relación con PROS y adquirir importancia cuando se considera tratamiento sistémico dirigido. Debido al mosaicismo, una prueba negativa en sangre no excluye la enfermedad. En casos seleccionados puede ser necesario estudiar tejido afectado.
Ecografía dúplex
La ecografía dúplex es una herramienta inicial fundamental para valorar la anatomía y hemodinámica venosa. Permite evaluar permeabilidad, trombosis, reflujo, flujo anormal y relaciones entre sistemas venosos superficiales y profundos.
Tomografía computarizada y resonancia magnética
La resonancia magnética y la angio-RM permiten definir la extensión anatómica de las malformaciones vasculares y su relación con músculos, huesos y otros tejidos. También pueden ser útiles para valorar compromiso musculoesquelético, torácico, abdominal y pélvico.
La TC puede utilizarse en situaciones específicas para valorar determinadas estructuras anatómicas y el compromiso torácico o abdominopélvico. La selección entre RM, angio-RM y TC debe individualizarse según la región anatómica, la información clínica requerida y la necesidad de reducir la exposición a radiación.
Evaluación cardiovascular
La ecocardiografía puede considerarse de manera periódica en pacientes con antecedentes de embolia pulmonar, síntomas cardiopulmonares o factores que sugieran hipertensión pulmonar. No todos los pacientes requieren la misma frecuencia de seguimiento; la indicación debe ajustarse al riesgo individual.
Evaluación gastrointestinal
La endoscopia o la colonoscopia pueden estar indicadas cuando existe sangrado gastrointestinal, anemia sugestiva de pérdida crónica de sangre o sospecha de compromiso visceral. El objetivo no es realizar estudios invasivos indiscriminadamente, sino identificar malformaciones vasculares clínicamente relevantes en pacientes sintomáticos.
Manejo conservador
El tratamiento suele ser conservador y sintomático porque actualmente no existe una intervención única que elimine todas las manifestaciones del síndrome. El objetivo terapéutico es reducir las complicaciones, preservar la función, controlar el dolor y mejorar la calidad de vida.
Las medias o prendas de compresión graduada constituyen una de las medidas más importantes. Favorecen el control del edema y pueden reducir los efectos de la hipertensión venosa y la insuficiencia venosa. La compresión debe adaptarse a la anatomía de la extremidad y a la tolerancia del paciente.
Las bombas de compresión neumática intermitente pueden ser útiles en pacientes con linfedema o edema importante, especialmente cuando forman parte de un programa integral de manejo linfático y vascular.
La celulitis debe tratarse oportunamente con antibióticos adecuados. Además, el cuidado de la piel es fundamental para disminuir el riesgo de lesiones cutáneas e infección. La estasis venosa y linfática puede favorecer la aparición de infecciones recurrentes y, en situaciones graves, la progresión hacia complicaciones sistémicas.
La anticoagulación profiláctica puede considerarse en pacientes seleccionados con factores de riesgo trombótico importantes, antecedentes de eventos tromboembólicos o situaciones de riesgo, como determinados procedimientos quirúrgicos. La decisión debe individualizarse, ya que algunos pacientes también presentan riesgo de sangrado.
Tratamiento quirúrgico e intervencionista
La cirugía se reserva para indicaciones específicas. Entre ellas se encuentran una discrepancia de longitud de las piernas con repercusión funcional, deformidades que interfieren con la movilidad, sangrado persistente y determinadas malformaciones venosas o varicosidades localizadas susceptibles de tratamiento.
La epifisiodesis puede considerarse cuando la proyección de la discrepancia de longitud de las extremidades al alcanzar la madurez esquelética supera aproximadamente 2 cm. El objetivo consiste en modificar el crecimiento de manera planificada para disminuir la desigualdad final de longitud.
La extirpación o ablación de varicosidades y malformaciones venosas localizadas requiere una evaluación previa del sistema venoso profundo. La intervención de una vena superficial sin conocer su función hemodinámica puede empeorar el drenaje de la extremidad si dicha vena constituye una vía colateral esencial.
Las decisiones quirúrgicas deben realizarse idealmente dentro de un equipo multidisciplinario con experiencia en anomalías vasculares, ortopedia, cirugía vascular, radiología intervencionista, hematología, genética y otras especialidades según el territorio afectado.
Tratamiento de las malformaciones capilares
El láser de colorante pulsado es uno de los tratamientos más utilizados para las malformaciones capilares cutáneas. Su eficacia se relaciona con la absorción selectiva de energía por estructuras vasculares, lo que permite reducir progresivamente la coloración de las lesiones.
El tratamiento puede mejorar la apariencia de la mancha en vino de Oporto, aunque la respuesta depende de factores como el grosor de la lesión, la localización, la edad y las características vasculares. El tratamiento de la piel no corrige necesariamente las malformaciones venosas profundas ni el sobrecrecimiento subyacente.
Sirolimus
El sirolimus es un inhibidor de la vía mTOR que se ha utilizado en anomalías vasculares complejas y en manifestaciones graves asociadas con PROS. Su fundamento biológico reside en la relación funcional entre la señalización de PIK3CA y las vías intracelulares que regulan crecimiento y proliferación.
Su utilización debe individualizarse, particularmente en pacientes con enfermedad extensa, progresiva o funcionalmente incapacitante que no puede controlarse adecuadamente mediante tratamiento conservador o intervenciones locales. La respuesta clínica debe valorarse junto con la seguridad del tratamiento y la necesidad de vigilancia especializada.
Alpelisib y tratamiento dirigido contra PIK3CA
El alpelisib es un inhibidor dirigido de PIK3CA. Su importancia en PROS deriva de que actúa directamente sobre la vía molecular implicada en el crecimiento patológico de los tejidos afectados.
La FDA aprobó el alpelisib para pacientes adultos y pediátricos de 2 años de edad o mayores con manifestaciones graves de PROS que requieren tratamiento sistémico. La aprobación inicial se produjo el 5 de abril de 2022.
En el esquema de dosificación pediátrica aprobado, la dosis inicial es de 50 mg/día para pacientes de 2 a menos de 18 años, con posibilidad de escalamiento hasta 125 mg/día en pacientes pediátricos de 6 años o mayores según la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Este tratamiento representa un cambio conceptual importante: por primera vez, la identificación de una vía molecular común permite intervenir de manera dirigida sobre un mecanismo central del espectro de sobrecrecimiento. Sin embargo, el alpelisib no debe considerarse automáticamente necesario para todos los pacientes con síndrome de Klippel-Trenaunay. La indicación depende de la gravedad, la progresión, el impacto funcional, la extensión de las manifestaciones y la necesidad de tratamiento sistémico.
Seguimiento a largo plazo
El seguimiento debe ser longitudinal porque algunas manifestaciones progresan durante el crecimiento y otras aparecen como consecuencia de complicaciones vasculares acumulativas. En los niños es particularmente importante vigilar la evolución de la discrepancia de longitud de las extremidades.
El seguimiento debe incluir una reevaluación de dolor, edema, función, movilidad, integridad cutánea, signos de infección, antecedentes de trombosis y síntomas de sangrado. La aparición de disnea, dolor torácico o síntomas compatibles con embolia pulmonar requiere atención inmediata.
La complejidad del síndrome explica la necesidad de un modelo multidisciplinario. El objetivo no es únicamente tratar una mancha cutánea, una vena anómala o una discrepancia ósea aislada, sino comprender la interacción entre malformación vascular, crecimiento tisular, hemodinámica venosa y riesgo sistémico.
Fuente y lecturas recomendadas:
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- International Society for the Study of Vascular Anomalies. (2022). ISSVA classification of vascular anomalies. https://www.issva.org/classification
- Mingozzi, S., Giordano, P., & Ruggieri, M. (2023). Klippel-Trenaunay syndrome, segmental/focal overgrowth malformations: A review. Children, 10(8), 1421. https://doi.org/10.3390/children10081421
- Nassiri, N., Cirillo-Penn, N. C., Thomas, J., & Goldenberg, M. (2020). Evaluation and management of the lateral marginal vein in Klippel-Trenaunay and other PIK3CA-related overgrowth syndromes. Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders, 8(3), 482–493. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2019.12.003
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