El síndrome de Proteus es un trastorno extremadamente raro del desarrollo caracterizado por un sobrecrecimiento segmentario, desproporcionado, asimétrico y progresivo de múltiples tejidos. Su rasgo biológico fundamental es el mosaicismo somático: la alteración genética no está presente en todas las células del organismo, sino únicamente en un subgrupo de células derivadas de una célula embrionaria que adquirió la mutación durante el desarrollo. Esta distribución en mosaico explica de manera especialmente elegante la enorme heterogeneidad clínica del síndrome: dos personas con la misma alteración molecular pueden presentar patrones de sobrecrecimiento muy diferentes, dependiendo de qué tejidos contienen células mutantes, en qué proporción las contienen y durante qué etapa del desarrollo apareció la mutación. La alteración molecular característica es la variante activadora AKT1 c.49G>A, p.Glu17Lys, que produce una activación constitutiva de la proteína AKT1 y, con ello, una señalización excesiva de la vía PI3K–AKT–mTOR, fundamental para la proliferación celular, el crecimiento, el metabolismo y la supervivencia celular. La identificación de esta variante en tejidos afectados constituyó el fundamento molecular moderno del síndrome.
La importancia del mosaicismo puede entenderse a partir del mecanismo de aparición de la enfermedad. La variante patogénica de AKT1 es somática y aparece después de la fecundación, de modo que una célula embrionaria adquiere una ventaja proliferativa respecto de sus células vecinas. Todas las células descendientes de esa célula pueden conservar la mutación, mientras que las restantes permanecen genéticamente normales. El resultado es un organismo compuesto por poblaciones celulares genéticamente diferentes. Cuando las células portadoras de la variante colonizan una determinada región corporal, esa región puede experimentar crecimiento excesivo, mientras que las regiones sin la mutación permanecen relativamente normales. Esta situación explica la distribución parcheada o segmentaria, la asimetría corporal y el hecho de que el fenotipo pueda variar incluso entre regiones anatómicamente próximas. También explica por qué la enfermedad no sigue un patrón mendeliano de transmisión. Hasta la fecha no se han establecido casos confirmados de transmisión vertical ni recurrencia entre hermanos atribuibles al síndrome de Proteus; la alteración ocurre de manera esporádica durante el desarrollo embrionario.
La extrema rareza del síndrome dificulta establecer una incidencia poblacional precisa. Las estimaciones clásicas sitúan su frecuencia por debajo de 1 por 1,000,000 de nacimientos vivos, aunque la verdadera frecuencia podría ser incluso menor debido a la dificultad diagnóstica y a la posibilidad de que otros trastornos de sobrecrecimiento hayan sido históricamente clasificados de manera incorrecta como síndrome de Proteus. La rareza no es solamente epidemiológica: también condiciona que gran parte de la evidencia disponible proceda de cohortes pequeñas, estudios de historia natural, series clínicas y estudios experimentales, en lugar de ensayos terapéuticos grandes.
Bases fisiopatológicas del sobrecrecimiento
La sustitución p.Glu17Lys afecta el dominio amino-terminal de AKT1 y genera una proteína con actividad aumentada. AKT1 es una serina/treonina cinasa situada en una vía de señalización que integra señales procedentes de receptores de factores de crecimiento. En condiciones fisiológicas, la activación de la vía fosfatidilinositol-3-cinasa–AKT está estrictamente regulada. En el síndrome de Proteus, la variante activadora produce una señal de crecimiento inapropiadamente elevada en las células que contienen el alelo mutante. Como consecuencia, aumenta la señalización relacionada con proliferación, crecimiento celular, metabolismo y resistencia a mecanismos de muerte celular. La distribución espacial de esas células determina entonces dónde se expresa el fenotipo.
Este mecanismo también explica una característica esencial del síndrome: el crecimiento no es simplemente proporcional al crecimiento corporal general. Las estructuras afectadas crecen de manera desproporcionada respecto de las estructuras vecinas y continúan haciéndolo durante etapas en las que el individuo experimenta el crecimiento normal. Por esta razón, la enfermedad suele hacerse progresivamente más evidente durante la infancia. El proceso puede producir deformidad ósea, discrepancia de longitud entre extremidades, alteraciones de la marcha, limitación funcional, compresión de estructuras anatómicas y una importante repercusión psicosocial.
Manifestaciones clínicas
La ausencia de manifestaciones importantes al nacimiento es característica. La mayoría de los individuos afectados presentan pocos signos o ninguno durante el periodo neonatal. Habitualmente, las primeras manifestaciones reconocibles aparecen entre los 6 y 18 meses de edad, cuando comienza a hacerse evidente un crecimiento asimétrico y desproporcionado, con frecuencia en pies o manos. El hecho de que el síndrome se manifieste predominantemente después del nacimiento es fundamental para diferenciarlo de diversos trastornos generalizados del sobrecrecimiento que producen crecimiento excesivo ya durante la vida fetal. Existe una excepción poco frecuente: una minoría de individuos puede presentar hemimegalencefalia o alteraciones del desarrollo cerebral desde la etapa prenatal.
La progresión constituye uno de los tres pilares clínicos de la enfermedad. No basta con demostrar que una persona tiene una extremidad más grande que la otra; debe existir evidencia de que la alteración progresa con el tiempo. La combinación de aparición posnatal, progresión y distribución en mosaico constituye, por tanto, una expresión clínica directa del mecanismo molecular de la enfermedad.
Nevo del tejido conectivo cerebriforme
El nevo del tejido conectivo cerebriforme constituye uno de los hallazgos cutáneos más característicos del síndrome. Se trata de una lesión de tejido conectivo engrosada, sobreelevada y atravesada por surcos profundos que generan un aspecto semejante a las circunvoluciones de la superficie cerebral. Se localiza con especial frecuencia en las plantas de los pies, aunque también puede aparecer en otras regiones corporales. Su importancia diagnóstica es extraordinaria porque representa una manifestación altamente característica del síndrome y, en los sistemas diagnósticos antiguos, su presencia podía ser suficiente para satisfacer los criterios específicos de la enfermedad cuando coexistían los criterios generales.
El nevo no debe considerarse una lesión estática. Su extensión puede aumentar durante la infancia y su crecimiento se ha relacionado experimentalmente con la presencia y proporción de células portadoras de la variante de AKT1. Esto proporciona un ejemplo particularmente ilustrativo de cómo el mosaicismo puede traducirse en una característica anatómica progresiva.
Nevos epidérmicos
Los nevos epidérmicos lineales verrugosos constituyen otra manifestación característica. Habitualmente son lesiones cutáneas lineales, ásperas e hiperqueratósicas que pueden seguir las líneas de Blaschko, lo que resulta coherente con un trastorno de mosaicismo celular. Pueden estar presentes desde el nacimiento o hacerse evidentes muy tempranamente. Su importancia diagnóstica aumenta cuando aparecen junto con sobrecrecimiento asimétrico progresivo y otras manifestaciones propias del síndrome.
Malformaciones vasculares
Las alteraciones vasculares comprenden malformaciones capilares, venosas y linfáticas. No representan simplemente una anomalía estética, ya que pueden contribuir de forma importante a la morbilidad. Las malformaciones venosas, las anomalías del drenaje vascular y las alteraciones estructurales de los vasos pueden favorecer estasis sanguínea y contribuir al extraordinario riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar característico de la enfermedad.
Alteraciones óseas
El esqueleto es uno de los sistemas más gravemente afectados. El sobrecrecimiento puede producir aumento desproporcionado de la longitud y del volumen de los huesos, macrodactilia, deformidades angulares, escoliosis y alteraciones complejas de la arquitectura esquelética. La hiperostosis del cráneo y, particularmente, del conducto auditivo externo constituye una manifestación muy característica. También pueden presentarse megaspondilodisplasia y alteraciones costales.
La localización de la hiperostosis es clínicamente importante porque ayuda a distinguir el síndrome de Proteus de otros trastornos de sobrecrecimiento. Sin embargo, ninguna alteración ósea aislada establece por sí misma el diagnóstico molecular. La interpretación debe realizarse dentro del contexto de la distribución en mosaico, la progresión y el conjunto de manifestaciones clínicas.
Disregulación del tejido adiposo
El tejido adiposo presenta un comportamiento paradójico. Puede existir sobrecrecimiento lipomatoso en algunas regiones y lipoatrofia o hipoplasia grasa regional en otras. Esta combinación resulta particularmente importante porque demuestra que la alteración de AKT1 no produce simplemente un incremento uniforme del tejido adiposo. El efecto depende del contexto celular y tisular en el que actúa la mutación. Los lipomas pueden ser múltiples, voluminosos y anatómicamente complejos, mientras que otras regiones pueden mostrar pérdida relativa de tejido adiposo.
Fenotipo facial y manifestaciones neurológicas
El fenotipo facial característico puede incluir dolicocéfalia, cara alargada, fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, ptosis leve, puente nasal bajo, narinas anchas o antevertidas y boca abierta en reposo. Cuando se presenta de forma suficientemente característica, esta combinación contribuye al diagnóstico clínico.
Las manifestaciones neurológicas son particularmente importantes. La alteración de tejidos del sistema nervioso central puede asociarse con discapacidad intelectual, convulsiones y malformaciones cerebrales. La hemimegalencefalia constituye una manifestación especialmente relevante porque puede comenzar durante la etapa prenatal, a diferencia del patrón habitual de sobrecrecimiento posnatal. La relación entre el fenotipo facial y las manifestaciones neurológicas probablemente refleja el hecho de que ambas dependen de la distribución corporal del mosaicismo, aunque la relación exacta entre cada manifestación facial y el grado de afectación neurológica no debe interpretarse como determinista.
Tumores asociados
El síndrome de Proteus presenta predisposición a diversos tumores, pero la asociación no debe interpretarse como si existiera un único tumor característico. Se han descrito meningiomas, cistoadenomas del aparato genital femenino, adenomas monomórficos de la parótida, tumores testiculares y otros procesos neoplásicos. Los cistoadenomas ováricos bilaterales en edades tempranas poseen especial importancia histórica dentro de los criterios diagnósticos. La evidencia acumulada posteriormente ha demostrado que el espectro tumoral es más amplio de lo que se reconocía inicialmente.
La predisposición tumoral tiene una relación biológica plausible con la activación de AKT1, dado que la vía PI3K–AKT participa de manera central en regulación del crecimiento celular y se encuentra implicada en numerosos procesos oncogénicos. Sin embargo, esto no significa que todas las personas con síndrome de Proteus desarrollen cáncer ni que la vigilancia deba consistir en realizar estudios de imagen de todo el organismo a intervalos fijos. La evidencia disponible no demuestra un beneficio de ese enfoque.
Diagnóstico
Los criterios diagnósticos corresponden a los criterios fenotípicos clásicos de Biesecker, desarrollados inicialmente en 1999 y posteriormente refinados. En efecto, esos criterios utilizaban tres criterios generales —distribución en mosaico, aparición esporádica y curso progresivo— y dividían los hallazgos específicos en categorías A, B y C. La presencia de un nevo del tejido conectivo cerebriforme constituía la categoría A; la categoría B requería dos de tres elementos; y la categoría C requería tres manifestaciones específicas. Este sistema fue extraordinariamente útil para uniformar el diagnóstico clínico en una época en la que todavía no se conocía el gen responsable.
Sin embargo, estos ya no son los criterios diagnósticos de consenso más actuales. Después del descubrimiento de la mutación somática de AKT1, los criterios fueron revisados y en 2019 se propuso un sistema cuantitativo que integra el fenotipo con el resultado molecular. El diagnóstico de síndrome de Proteus requiere los tres criterios generales y una puntuación clínica de al menos 10 puntos cuando se demuestra una variante patogénica en mosaico de AKT1, o de al menos 15 puntos cuando no se identifica dicha variante mediante las pruebas moleculares disponibles. Una persona con variante patogénica de AKT1 y una puntuación de 2–9 puntos se clasifica dentro del espectro de sobrecrecimiento relacionado con AKT1, pero no necesariamente como síndrome de Proteus plenamente establecido.
El sistema moderno asigna 5 puntos al nevo del tejido conectivo cerebriforme y 5 puntosal sobrecrecimiento asimétrico y desproporcionado de las extremidades. También incorpora hiperostosis del cráneo o del conducto auditivo externo, megaspondilodisplasia, escoliosis o hiperostosis costal, sobrecrecimiento visceral, disregulación del tejido adiposo, nevo epidérmico verrugoso lineal, malformaciones vasculares, determinados tumores, fenotipo facial característico y antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. También existen criterios negativos, como un sobrecrecimiento extracraneal prenatal sustancial y el llamado sobrecrecimiento en expansión globular, que disminuyen la puntuación al favorecer diagnósticos alternativos dentro del espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA.
Esta actualización tiene una importancia conceptual considerable. El diagnóstico moderno no debe basarse únicamente en encontrar una mutación de AKT1, ni exclusivamente en reconocer un fenotipo llamativo. Se considera la combinación entre genotipo y fenotipo. Una mutación somática de AKT1 en un tumor aislado, por ejemplo, no convierte automáticamente al paciente en portador del síndrome de Proteus. De igual manera, una persona con un fenotipo clínicamente convincente puede satisfacer criterios de síndrome de Proteus aun cuando las pruebas moleculares no detecten la variante, debido a las limitaciones inherentes a la detección de mosaicismo de muy baja frecuencia.
Diagnóstico molecular y problema del mosaicismo
El estudio molecular requiere especial cuidado. La sangre periférica es un tejido de bajo rendimiento para detectar la variante de AKT1 porque las células sanguíneas pueden no pertenecer al clon embrionario que adquirió la mutación responsable del sobrecrecimiento. Por ello, una muestra de sangre negativa no excluye el síndrome. La estrategia preferida consiste en analizar ADN obtenido de tejido clínicamente afectado, por ejemplo mediante biopsia de una lesión cutánea característica.
La dificultad diagnóstica aumenta todavía más cuando la fracción de células mutantes es pequeña. En algunos individuos, la fracción alélica variante puede ser inferior a 1%. Una prueba de secuenciación convencional puede entonces no tener sensibilidad suficiente para detectar la mutación, aun cuando esta esté presente en el tejido afectado. Por esta razón, el método molecular debe tener capacidad específica para detectar variantes en mosaico de baja frecuencia y la selección del tejido constituye una parte esencial del proceso diagnóstico.
La mutación característica es AKT1 c.49G>A, p.Glu17Lys. Aunque se han descrito variantes adicionales muy poco frecuentes de AKT1, la variante p.Glu17Lys constituye, con gran diferencia, la alteración molecular característica del síndrome relacionado con AKT1.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial debe ser amplio porque diversos trastornos pueden producir crecimiento asimétrico, malformaciones vasculares, lipomatosis o alteraciones esqueléticas. Entre los principales diagnósticos diferenciales se encuentran el síndrome de Klippel-Trénaunay, el síndrome de Parkes Weber, la hemihiperplasia, el síndrome de Maffucci, la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome CLOVES, el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y diferentes formas de lipomatosis.
La distinción con los trastornos relacionados con PIK3CA es especialmente importante. Ambos grupos de enfermedades pertenecen al espectro de trastornos de sobrecrecimiento segmentario y comparten manifestaciones vasculares, adiposas y esqueléticas. Sin embargo, el síndrome de Proteus posee una combinación particularmente característica de sobrecrecimiento progresivo posnatal, asimetría marcada, nevo del tejido conectivo cerebriforme y mosaicismo de AKT1. La edad de inicio y la evolución temporal constituyen elementos diagnósticos tan importantes como el aspecto anatómico inicial.
Complicaciones
Una de las complicaciones más graves es el tromboembolismo venoso, que incluye trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. El riesgo resulta particularmente importante por la combinación de anomalías vasculares, alteración de la arquitectura venosa, estasis sanguínea, inmovilidad secundaria a deformidades y procedimientos quirúrgicos repetidos. Por tanto, el riesgo trombótico no debe interpretarse como una complicación aislada de las malformaciones vasculares, sino como el resultado de múltiples factores que convergen sobre la circulación venosa.
La gravedad de esta complicación queda demostrada por los casos documentados de embolia pulmonar mortal incluso en individuos jóvenes. Se han descrito muertes súbitas por embolia pulmonar asociada con trombosis venosa profunda en niños y adolescentes con síndrome de Proteus, lo que explica la necesidad de mantener una vigilancia clínica elevada ante dolor, edema, cambios de coloración de una extremidad, congestión venosa, disnea, dolor torácico, tos o hemoptisis.
La historia natural cuantificada en una cohorte longitudinal de 64 individuos mostró una probabilidad estimada de mortalidad del 25% antes de los 22 años. Es importante expresar correctamente esta cifra: no significa que exactamente una cuarta parte de todas las personas con síndrome de Proteus necesariamente fallezcan antes de los 22 años, sino que, en esa cohorte de historia natural, el análisis de supervivencia estimó una probabilidad acumulada de muerte del 25% a esa edad. La mayoría de las muertes ocurrieron antes de los 22 años, y la evidencia disponible señaló al tromboembolismo como una de las principales causas prevenibles de mortalidad.
Tratamiento
El tratamiento actual es fundamentalmente multidisciplinario, individualizado y dirigido a las manifestaciones. No existe todavía un tratamiento curativo aprobado que elimine el clon celular portador de la mutación. El objetivo consiste en limitar las consecuencias funcionales del sobrecrecimiento, preservar la movilidad, corregir deformidades cuando sea posible y prevenir complicaciones potencialmente mortales.
Tratamiento ortopédico y quirúrgico
El tratamiento ortopédico puede incluir procedimientos destinados a retrasar o detener el crecimiento lineal de determinados huesos, corrección de deformidades, tratamiento de la escoliosis, ortesis, calzado personalizado y rehabilitación física y ocupacional. La estrategia debe individualizarse porque la anatomía afectada puede ser extraordinariamente compleja y porque la cirugía puede, simultáneamente, solucionar una alteración mecánica y aumentar transitoriamente el riesgo tromboembólico.
La cirugía también puede ser necesaria para tratar lipomas, deformidades esqueléticas, alteraciones funcionales o determinadas lesiones tumorales. En este contexto, el riesgo trombótico debe formar parte de la planificación quirúrgica desde el principio. La literatura especializada ha recomendado considerar profilaxis anticoagulante perioperatoria en personas sometidas a procedimientos que incrementen el riesgo de trombosis, con valoración hematológica individualizada. En cambio, la anticoagulación crónica rutinaria en ausencia de trombosis no está recomendada de manera general, debido a la ausencia de evidencia que demuestre un balance favorable entre prevención trombótica y riesgo hemorrágico.
Si aparece una trombosis venosa profunda o una embolia pulmonar, el tratamiento debe seguir los principios establecidos para el tromboembolismo venoso, adaptados al contexto anatómico y hemorrágico particular de cada paciente. Una persona con trombosis venosa profunda debe ser evaluada también en busca de embolia pulmonar, incluso cuando no existan manifestaciones respiratorias evidentes.
Vigilancia tumoral
Aunque el síndrome se asocia con diferentes neoplasias, la evidencia disponible no respalda un programa de imágenes periódicas de todo el organismo exclusivamente para buscar tumores asintomáticos. La vigilancia recomendada se basa principalmente en una historia clínica dirigida y una exploración física periódica, con estudios de imagen orientados por síntomas, signos o hallazgos clínicos sospechosos. En la práctica, se recomienda una evaluación clínica aproximadamente cada 6–12 meses, adaptada a las manifestaciones individuales.
Esta estrategia puede parecer paradójica considerando la predisposición tumoral, pero deriva de una consideración basada en evidencia: la asociación con diferentes tumores es heterogénea y no existe demostración suficiente de que una estrategia de cribado radiológico sistemático mejore la supervivencia. Además, exponer repetidamente a personas jóvenes a procedimientos de imagen innecesarios no ofrece una relación beneficio-riesgo claramente favorable. Por ello, la vigilancia debe ser clínicamente dirigida, reservando la imagen para situaciones en las que exista una sospecha concreta.
Tratamiento dirigido contra AKT1
El descubrimiento de la mutación de AKT1 modificó profundamente el enfoque terapéutico porque convirtió una enfermedad previamente manejada casi exclusivamente mediante cirugía y tratamiento sintomático en un candidato para terapias dirigidas molecularmente. La lógica terapéutica es directa: si la enfermedad deriva de una activación patológica de AKT1, inhibir AKT podría reducir la señalización anormal y, potencialmente, disminuir la actividad biológica del clon mutante.
Miransertib, anteriormente denominado ARQ 092, es un inhibidor selectivo de AKT que ha sido estudiado específicamente en el síndrome de Proteus. En un estudio farmacodinámico inicial, una dosis de 5 mg/m²/día produjo aproximadamente una reducción del 50% de la fosforilación de AKT en tejido afectado en 5 de 6 individuos, proporcionando evidencia directa de que el fármaco podía alcanzar su objetivo molecular en los tejidos afectados. El estudio fue pequeño y no estaba diseñado para demostrar eficacia clínica definitiva, por lo que los resultados deben interpretarse como evidencia de actividad farmacodinámica y no como demostración de un tratamiento establecido.
Posteriormente se publicaron experiencias clínicas individuales en las que el tratamiento prolongado con miransertib se acompañó de mejoría subjetiva de movilidad, bienestar general y algunas lesiones de sobrecrecimiento. Sin embargo, estos resultados proceden de casos individuales y no permiten establecer por sí mismos eficacia clínica generalizable.
La evidencia más reciente de seguridad disponible procede del estudio MOSAIC, que incluyó participantes con trastornos de sobrecrecimiento relacionados con PIK3CA y un pequeño grupo con síndrome de Proteus. En el conjunto de 49 participantes, 4 tenían síndrome de Proteus. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se observaron en 23 participantes, y los más frecuentes incluyeron disminución del recuento de neutrófilos, aumento de insulina y estomatitis. Se registró un acontecimiento adverso grave de grado 3, una trombosis venosa profunda, que debe interpretarse con cautela porque el propio síndrome ya confiere una predisposición importante al tromboembolismo. Los autores concluyeron que miransertib mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable en el estudio, pero que todavía se requieren investigaciones adicionales para establecer un beneficio clínico mensurable.
Por tanto, miransertib no debe considerarse actualmente un tratamiento convencional aprobado para el síndrome de Proteus. Su interés radica en que representa una intervención racional dirigida directamente contra el mecanismo molecular de la enfermedad y constituye una de las principales líneas de investigación terapéutica. La experiencia disponible es prometedora desde el punto de vista farmacodinámico, pero todavía insuficiente para sustituir el manejo multidisciplinario convencional.
En cuanto a sirolimus, su utilización se ha explorado de manera anecdótica debido a que actúa sobre mTOR, una vía situada posteriormente a AKT dentro de la señalización PI3K–AKT–mTOR. Sin embargo, el hecho de que exista una justificación mecanística no equivale a disponer de evidencia clínica suficiente para recomendarlo como tratamiento estándar. Actualmente no existe un medicamento aprobado específicamente para tratar el síndrome de Proteus.
Integración fisiopatológica
El síndrome de Proteus puede entenderse como una enfermedad en la que una mutación somática activadora de AKT1 genera un clon celular con una ventaja de crecimiento, y la distribución anatómica de ese clon determina la distribución del fenotipo. Cuanto más temprano aparece la mutación durante el desarrollo embrionario, mayor puede ser el número y diversidad de tejidos afectados; cuanto más tardía sea su aparición, más restringida puede ser su distribución. La cantidad relativa de células mutantes dentro de cada tejido también modifica la intensidad de la manifestación. Esta relación entre tiempo de aparición, distribución celular y proporción de células mutantes explica simultáneamente el mosaicismo, la asimetría, la progresión y la enorme variabilidad fenotípica.
De esta manera, las principales manifestaciones clínicas dejan de parecer fenómenos independientes. El sobrecrecimiento óseo, las alteraciones cutáneas, las anomalías vasculares, la disregulación adiposa, determinados tumores y algunas alteraciones neurológicas constituyen diferentes expresiones de una misma alteración de señalización celular actuando sobre poblaciones celulares distribuidas de manera desigual. El riesgo tromboembólico añade una dimensión sistémica particularmente grave, mientras que la progresión del crecimiento durante la infancia explica la necesidad de vigilancia longitudinal y de intervenciones ortopédicas repetidas.
Por ello, el diagnóstico y el tratamiento del síndrome de Proteus no deben reducirse a identificar una mutación genética o a reconocer una deformidad característica. El diagnóstico correcto requiere integrar historia natural, distribución en mosaico, progresión, características fenotípicas, diagnóstico diferencial y análisis molecular sensible. Del mismo modo, el tratamiento exige una estrategia multidisciplinaria que combine ortopedia, rehabilitación, dermatología, medicina vascular, hematología, neurología, neumología, oncología y genética clínica según las manifestaciones de cada individuo.
Fuente y lecturas recomendadas:
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