Terapia dirigida a HER2 en el cáncer de mama
La terapia dirigida (targeted therapy) se refiere a agentes que están específicamente diseñados para atacar proteínas o moléculas que se expresan de manera única en las células tumorales o en el microambiente tumoral. A diferencia de las terapias convencionales, que afectan a las células cancerosas y a las normales por igual, las terapias dirigidas buscan identificar y atacar características moleculares específicas de las células tumorales, lo que permite un tratamiento más preciso y con menos efectos secundarios para las células sanas.
Un ejemplo destacado de terapia dirigida en el tratamiento del cáncer de mama es la terapia dirigida contra el HER2. Aproximadamente el 20% de los cánceres de mama están caracterizados por la amplificación del oncogén HER2, lo que conduce a una sobreexpresión de la proteína oncolítica HER2 en la superficie de las células tumorales. Esta sobreexpresión de HER2 está asociada con un pronóstico desfavorable, lo que implica un curso más agresivo de la enfermedad y una mayor probabilidad de recurrencia. Sin embargo, la introducción de la terapia dirigida contra HER2 ha mejorado drásticamente el pronóstico de los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.
El trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a la proteína HER2, es uno de los tratamientos más utilizados en la terapia dirigida contra el HER2. Este tratamiento ha demostrado ser eficaz cuando se administra en combinación con quimioterapia (como ACTH o TCH, que incluyen medicamentos como el docetaxel, el carboplatino y el trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama temprano que sobreexpresan HER2. Estos regímenes, tanto ACTH como TCH, han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo no metastásico. En estos tratamientos, el trastuzumab se administra junto con la quimioterapia y se continúa más allá del curso de la quimioterapia, generalmente durante un año completo. Los estudios han demostrado que la seguridad y la eficacia del tratamiento son comparables con terapias que no se basan en antraciclinas (como los regímenes TCH o TCHP), lo que ha llevado a que estos regímenes sean preferidos según las guías del National Comprehensive Cancer Center.
Una de las terapias adicionales en el tratamiento de cáncer de mama HER2 positivo es la combinación de trastuzumab con pertuzumab, especialmente en pacientes con enfermedad nodal positiva de alto riesgo. El uso de pertuzumab junto con trastuzumab en estos pacientes ha demostrado mejoras en los resultados clínicos. Además, el neratinib, un inhibidor de la tirosina quinasa dual de HER1 (EGFR) y HER2, ha sido aprobado por la FDA como terapia adyuvante extendida, administrándose después de un tratamiento estándar con trastuzumab durante un año. El estudio clínico controlado por placebo, EXTENET, demostró que el neratinib mejora la supervivencia libre de enfermedad invasiva cuando se administra durante un año tras la finalización de un tratamiento estándar con trastuzumab. Sin embargo, el beneficio del neratinib parece ser más evidente en pacientes con coexpresión tumoral de receptores hormonales y está asociado con efectos secundarios gastrointestinales, particularmente diarrea.
En pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante basada en trastuzumab y presentan enfermedad residual en el momento de la cirugía, el pronóstico suele ser desfavorable. En este contexto, el tratamiento con trastuzumab emtansina, un conjugado anticuerpo-fármaco, ha mostrado ser prometedor. En el ensayo clínico aleatorizado de fase 3 KATHERINE, 1486 pacientes con enfermedad residual tras la quimioterapia neoadyuvante con trastuzumab y taxano (algunos de los cuales también recibieron pertuzumab) fueron asignados aleatoriamente a recibir trastuzumab emtansina o trastuzumab estándar durante 14 ciclos después de la cirugía. Los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad invasiva a los siete años para aquellos tratados con trastuzumab emtansina, en comparación con los que recibieron trastuzumab estándar, con una reducción relativa del riesgo de muerte de un 34%. Este tratamiento ha sido aprobado por la FDA para pacientes con enfermedad residual tras terapia neoadyuvante con trastuzumab.
Estudios retrospectivos han indicado que incluso los tumores pequeños HER2 positivos (de estadio T1a,b) tienen un peor pronóstico en comparación con los tumores de tamaño similar HER2 negativos, lo que sugiere que podrían beneficiarse de regímenes basados en trastuzumab. Sin embargo, uno de los efectos secundarios significativos del tratamiento con trastuzumab es la cardiomiopatía, que se presenta en un pequeño pero significativo porcentaje de pacientes (entre el 0.4% y el 4%). Por esta razón, se recomienda evitar la administración simultánea de trastuzumab con antraciclinas y monitorizar periódicamente la función cardíaca durante el tratamiento con terapia dirigida contra HER2.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Denduluri N et al. Selection of optimal adjuvant chemotherapy and targeted therapy for early breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39:685. [PMID: 33079579]
- Geyer CE et al; OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022;33:1250. [PMID: 36228963]
- Hortobagyi G et al. Ribociclib + nonsteroidal aromatase inhibitor as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease-free survival analysis from the NATALEE trial. Abstract GS03-03, SABCS 2023, 5–9 December, San Antonio, Texas. Hurvitz SA et al. A careful reassessment of anthracycline use in curable breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7:134. [PMID: 34625570]
- Loibl S et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium 2023: Abstract GS03–12.
