Terapia endocrina en el cáncer de mama
La terapia endocrina para el cáncer de mama se ha establecido como uno de los tratamientos más eficaces para reducir el riesgo de recurrencia y la mortalidad, particularmente en mujeres con tumores positivos para los receptores hormonales. Este tipo de tratamiento está basado en la modulación de las hormonas, y se utiliza principalmente para bloquear la acción de los estrógenos, que juegan un papel clave en el crecimiento y la proliferación de ciertos tipos de cáncer de mama. La terapia endocrina se aplica tanto en el contexto adyuvante, es decir, después de la cirugía para prevenir la recurrencia, como en situaciones metastásicas, para controlar la progresión de la enfermedad.
La eficacia de la terapia endocrina en la reducción del riesgo de recurrencia es destacada, con una disminución de entre un 40% y un 50% del riesgo relativo de que el cáncer regrese, y una reducción de aproximadamente un 25% en la mortalidad, en mujeres con cáncer de mama receptor hormonal positivo. Esto significa que las pacientes que reciben este tipo de tratamiento tienen una probabilidad significativamente menor de que el cáncer reaparezca o de que fallezcan a causa del cáncer, en comparación con aquellas que no reciben esta terapia.
Los tumores positivos para los receptores hormonales se caracterizan por la presencia de proteínas en la superficie de las células tumorales que pueden unirse a las hormonas sexuales, como los estrógenos. Cuando los estrógenos se unen a estos receptores, pueden estimular el crecimiento de las células tumorales. Por lo tanto, bloquear esta interacción, ya sea reduciendo los niveles de estrógenos o inhibiendo los receptores de estrógenos en las células cancerosas, puede ralentizar o detener el crecimiento del tumor.
Existen varias estrategias para llevar a cabo la modulación hormonal en el tratamiento del cáncer de mama. En mujeres posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa son comúnmente utilizados para reducir los niveles de estrógenos, ya que inhiben la enzima aromatasa, responsable de la producción de estrógenos a partir de otras hormonas. Por otro lado, en mujeres premenopáusicas, donde los ovarios siguen siendo la principal fuente de estrógenos, se utilizan tratamientos que bloquean la función ovárica, como los inhibidores de la hormona luteinizante (LH) o la extirpación quirúrgica de los ovarios, combinados con moduladores selectivos del receptor de estrógenos, como el tamoxifeno.
El tamoxifeno, por ejemplo, actúa bloqueando los receptores de estrógeno en las células mamarias, impidiendo que los estrógenos se unan a estos receptores y estimulen el crecimiento de las células tumorales. Este medicamento se ha utilizado durante décadas y sigue siendo una de las opciones más comunes para mujeres premenopáusicas o aquellas en transición hacia la menopausia.
El tratamiento con terapia endocrina no solo tiene un impacto en la prevención de la recurrencia del cáncer, sino que también ha demostrado ser un pilar importante en la mejora de la calidad de vida de las pacientes al reducir los efectos secundarios de la quimioterapia y proporcionar un enfoque más dirigido y menos tóxico en comparación con otras terapias como la quimioterapia o la radioterapia. Sin embargo, la terapia endocrina no está exenta de efectos secundarios. Algunas mujeres experimentan efectos secundarios relacionados con la disminución de los niveles hormonales, como sofocos, fatiga, o cambios en la densidad ósea, lo que puede aumentar el riesgo de fracturas. Por esta razón, es crucial que el tratamiento se personalice para cada paciente, considerando su estado menopáusico, la extensión de la enfermedad, y la tolerancia a los efectos secundarios.
Tamoxifeno
El tamoxifeno es un fármaco que se utiliza como tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama, especialmente en aquellos casos en los que el tumor es positivo para receptores hormonales. Este medicamento actúa como un modulador selectivo de los receptores de estrógeno, bloqueando los efectos de esta hormona en las células cancerosas, lo que ayuda a prevenir la recurrencia de la enfermedad. El uso de tamoxifeno durante un período de 10 años ha demostrado mejorar significativamente tanto la supervivencia libre de enfermedad como la supervivencia general en mujeres que han sido tratadas por cáncer de mama. En particular, los resultados más significativos se observan después del décimo año de tratamiento, lo que sugiere que la prolongación del uso de tamoxifeno tiene beneficios sustanciales en el control a largo plazo de la enfermedad.
Aunque los beneficios del tamoxifeno son indiscutibles, su aplicación clínica a largo plazo requiere una discusión detallada con cada paciente, considerando los riesgos asociados con el fármaco. El uso prolongado de tamoxifeno puede estar vinculado a efectos adversos graves, como el desarrollo de cáncer uterino secundario, que ocurre en una pequeña proporción de mujeres que lo reciben. También existen riesgos relacionados con los eventos tromboembólicos venosos, que pueden provocar complicaciones graves como trombosis venosa profunda o embolias pulmonares. Además, algunos de los efectos secundarios de tamoxifeno, como los sofocos, la alteración del estado de ánimo y otros síntomas menopáusicos, pueden afectar la calidad de vida de las pacientes, lo que hace necesario evaluar cuidadosamente la relación entre los beneficios y los riesgos antes de tomar la decisión de continuar con el tratamiento.
En cuanto a la combinación de tamoxifeno con supresión ovárica, se ha demostrado que este enfoque mejora significativamente los resultados en términos de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general en algunas pacientes. El ensayo clínico aleatorizado conocido como el Estudio de Supresión de la Función Ovárica (SOFT, por sus siglas en inglés) comparó el uso de tamoxifeno solo con la combinación de tamoxifeno y supresión de la función ovárica. Los resultados mostraron que, en promedio, la combinación de ambos tratamientos resultó en una mayor supervivencia libre de enfermedad a los ocho años (83.2% frente a 78.9%) y una mayor supervivencia general a los ocho años (93.3% frente a 91.5%) en comparación con el uso exclusivo de tamoxifeno. Sin embargo, estos beneficios fueron más evidentes en las pacientes que habían recibido quimioterapia y que presentaban un mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad, lo que sugiere que la combinación de tamoxifeno y supresión ovárica puede ser especialmente beneficiosa en los casos de cáncer de mama de alto riesgo.
Inhibidores de la aromatasa
Los inhibidores de la aromatasa, que incluyen fármacos como el anastrozol, el letrozol y el exemestano, son agentes terapéuticos que reducen la producción de estrógeno al inhibir la enzima aromatasa, responsable de la conversión de andrógenos en estrógenos en los tejidos periféricos. Estos fármacos son especialmente eficaces en mujeres posmenopáusicas, en quienes la producción de estrógeno a través de los ovarios se detiene, pero que aún pueden generar estrógenos periféricamente en tejidos como el tejido adiposo, el hígado y los músculos. La reducción de los niveles de estrógeno mediante los inhibidores de la aromatasa se ha demostrado como una estrategia efectiva en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama receptor positivo para hormonas en mujeres posmenopáusicas.
Numerosos ensayos clínicos grandes han comparado el uso de inhibidores de la aromatasa con el tamoxifeno o con un placebo en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama no metastásico y receptor positivo para hormonas. Estos estudios han involucrado a más de 24,000 pacientes y han demostrado que los inhibidores de la aromatasa ofrecen una mejora pequeña pero estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad, con beneficios absolutos que oscilan entre el 2% y el 6%. Además de estos beneficios en la supervivencia libre de enfermedad, los inhibidores de la aromatasa también han demostrado reducir el riesgo de cánceres contralaterales en la mama, lo que representa una ventaja significativa sobre el tamoxifeno.
En cuanto a los efectos secundarios, los inhibidores de la aromatasa presentan un perfil de seguridad diferente al de otros tratamientos hormonales, como el tamoxifeno. En particular, los inhibidores de la aromatasa no están asociados con ciertos efectos secundarios graves que se observan con el tamoxifeno, como el cáncer endometrial y los eventos tromboembólicos, que son riesgos notables de este último. Sin embargo, los inhibidores de la aromatasa están relacionados con un mayor riesgo de pérdida ósea acelerada, lo que aumenta la probabilidad de fracturas. Este efecto secundario es preocupante, especialmente en mujeres posmenopáusicas, que ya tienen una mayor predisposición a la osteoporósis debido a la disminución natural de los estrógenos. Además, muchos pacientes tratados con inhibidores de la aromatasa experimentan un síndrome musculoesquelético caracterizado por dolor articular y muscular (artralgias y mialgias, respectivamente), lo que puede afectar su calidad de vida y limitar la tolerancia al tratamiento.
Las principales organizaciones oncológicas, como la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el Centro Nacional de Cáncer Integral (NCCN), recomiendan que las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor positivo para hormonas sean tratadas con inhibidores de la aromatasa, ya sea como tratamiento inicial o después de haber recibido tamoxifeno. Es importante señalar que el estado de HER2, un marcador relacionado con la sobreexpresión de una proteína que favorece el crecimiento tumoral, no debe influir en la decisión sobre el tipo de tratamiento hormonal, ya que los inhibidores de la aromatasa son efectivos independientemente de este factor.
En general, los inhibidores de la aromatasa se administran durante un período de 5 años, aunque actualmente se están llevando a cabo estudios que evalúan la eficacia de la terapia adyuvante extendida, que podría durar entre 7 y 10 años. Sin embargo, la extensión del tratamiento con inhibidores de la aromatasa está reservada para aquellos pacientes con un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad, y su uso debe basarse en una discusión equilibrada de los riesgos y beneficios potenciales. Esto se debe a los efectos adversos, como la pérdida ósea y las complicaciones musculoesqueléticas, que pueden ser más graves durante un tratamiento prolongado.
El uso de los inhibidores de la aromatasa en mujeres premenopáusicas, aquellas que todavía tienen ovarios funcionales, es problemático y generalmente no se recomienda.
Esto se debe a que los inhibidores de la aromatasa no afectan significativamente la producción de estrógenos por parte de los ovarios, que sigue siendo la fuente principal de esta hormona en mujeres premenopáusicas. Los ovarios continúan produciendo grandes cantidades de estrógenos, a pesar de la inhibición periférica de la aromatasa. Como consecuencia, los inhibidores de la aromatasa no pueden bloquear de manera efectiva la producción de estrógenos en estos casos, lo que limita su eficacia en la terapia adyuvante para estas pacientes.
A pesar de este impedimento, un análisis combinado de dos estudios importantes, el SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) y el Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT), ha mostrado resultados clínicamente significativos que modifican esta perspectiva. En estos estudios, se evaluó el uso de exemestano, un inhibidor de la aromatasa, en combinación con la supresión ovárica mediante triptorelina, un medicamento que inhibe la función ovárica. Los resultados indicaron que, en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor de estrógeno positivo (ER+), el tratamiento con exemestano más la supresión ovárica redujo significativamente el riesgo de recaída en comparación con el tratamiento estándar con tamoxifeno, que también es una opción hormonal adyuvante comúnmente utilizada.
Este hallazgo es importante porque demuestra que la combinación de inhibición de la aromatasa con la supresión de la función ovárica puede ser eficaz en mujeres premenopáusicas, especialmente aquellas con cáncer de mama ER positivo y alto riesgo de recaída. El mecanismo subyacente en este enfoque terapéutico es la reducción de los niveles de estrógenos circulantes, tanto periféricos como ováricos, que favorece la inhibición del crecimiento tumoral en cánceres dependientes de estrógeno.
Por lo tanto, aunque los inhibidores de la aromatasa no son efectivos por sí solos en mujeres premenopáusicas debido a la función ovárica activa, la combinación con la supresión ovárica (mediante triptorelina o procedimientos quirúrgicos) transforma este enfoque en una opción viable de tratamiento adyuvante en estas pacientes. Esta estrategia ofrece un beneficio significativo en términos de reducción de riesgo de recaída y mejora del pronóstico para las mujeres con cáncer de mama ER positivo de alto riesgo, constituyendo un avance importante en la personalización del tratamiento oncológico.
Fuente y lecturas recomendadas:
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- Geyer CE et al; OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022;33:1250. [PMID: 36228963]
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- Loibl S et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium 2023: Abstract GS03–12.
