Tratamiento de la Tuberculosis en Personas HIV-Negativas

por Homo medicus · 20 de agosto de 2024

La tuberculosis pulmonar es una enfermedad infecciosa causada por el bacilo Mycobacterium tuberculosis. El tratamiento efectivo de esta enfermedad es crucial para curar a los pacientes y prevenir la propagación de la infección. Tradicionalmente, los regímenes de tratamiento para la tuberculosis pulmonar han sido largos, con duración de 6 a 9 meses, debido a la necesidad de asegurar la erradicación completa de las bacterias y evitar el desarrollo de resistencia a los medicamentos.

Regímenes de Tratamiento y su Eficacia

Régimen de 4 meses:

En 2021, nuevos datos respaldaron la posibilidad de tratar a muchos pacientes con tuberculosis pulmonar susceptible a fármacos con un régimen de 4 meses. Este régimen incluye dos fases distintas:

Fase Inicial (8 semanas):
- Medicamentos: Rifapentina, moxifloxacino, isoniazida y pirazinamida.
- Frecuencia: Diario.
- Objetivo: Esta fase inicial combina rifapentina (un derivado de la rifampicina con una mejor farmacocinética), moxifloxacino (un fluoroquinolona), isoniazida (un agente antimicobacteriano clave) y pirazinamida (un fármaco que tiene una actividad específica en ambientes ácidos dentro del macrófago). La combinación tiene como objetivo atacar las bacterias desde diferentes frentes, aumentando la eficacia del tratamiento y reduciendo la posibilidad de resistencia.
Fase de Continuación (9 semanas):
- Medicamentos: Rifapentina, moxifloxacino e isoniazida.
- Frecuencia: Diario.
- Objetivo: Esta fase reduce la cantidad de fármacos, manteniendo un enfoque sobre la rifapentina y el moxifloxacino, junto con isoniazida. La reducción de la duración del tratamiento tiene el potencial de disminuir el riesgo de efectos secundarios prolongados y mejorar la adherencia del paciente.

El régimen de 4 meses se considera adecuado para muchos pacientes con tuberculosis pulmonar susceptible a fármacos, principalmente por su capacidad para proporcionar un tratamiento eficaz en un tiempo reducido. Sin embargo, la elección de este régimen está condicionada por el perfil de efectos secundarios de los medicamentos y la respuesta clínica del paciente. El uso de rifapentina, moxifloxacino y pirazinamida en la fase inicial está diseñado para eliminar rápidamente las bacterias, mientras que la fase de continuación mantiene la presión sobre las bacterias residuales.

Régimen de 6 meses:

El régimen de 6 meses es el tratamiento estándar durante más tiempo y consta de dos fases principales:

Fase Inicial (2 meses):
- Medicamentos: Isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.
- Frecuencia: Diario.
- Objetivo: El uso de esta combinación de fármacos aborda un amplio espectro de Mycobacterium tuberculosis, proporcionando una cobertura eficaz contra cepas resistentes y no resistentes. La rifampicina e isoniazida son esenciales para la eliminación de la bacteria, mientras que el etambutol y la pirazinamida añaden una cobertura adicional y ayudan a prevenir la resistencia.
Fase de Continuación (mínimo de 4 meses adicionales):
- Medicamentos: Isoniazida y rifampicina.
- Frecuencia: Diario.
- Objetivo: Tras determinar que el aislamiento de M. tuberculosis es sensible a isoniazida y rifampicina, el tratamiento se simplifica a estos dos fármacos. La fase de continuación dura al menos 4 meses adicionales y se extiende por al menos 3 meses más allá de la conversión negativa de cultivos de esputo. Este enfoque asegura que todas las bacterias sean erradicadas y reduce el riesgo de recaída.

La elección entre un régimen de 4 meses y uno de 6 meses depende de varios factores, incluyendo la sensibilidad del M. tuberculosis a los medicamentos, la presencia de comorbilidades, la tolerancia a los efectos secundarios y la adherencia del paciente al tratamiento. Los regímenes más cortos, como el de 4 meses, ofrecen la ventaja de una menor duración del tratamiento, lo que puede mejorar la adherencia y reducir el riesgo de efectos secundarios prolongados. Sin embargo, es importante evaluar cada caso individualmente y considerar las características específicas de la infección y del paciente antes de elegir el régimen de tratamiento más adecuado.

Terapia directamente observada

La Terapia Directamente Observada (DOT, por sus siglas en inglés) es una estrategia en el tratamiento de la tuberculosis (TB) que asegura la adherencia del paciente al régimen terapéutico mediante la supervisión directa de la administración de medicamentos. DOT es fundamental para garantizar la efectividad del tratamiento y prevenir la aparición de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis. Cuando se aplica DOT, los regímenes de tratamiento pueden ajustarse para permitir la administración intermitente de los fármacos, lo cual es eficaz y conveniente, manteniendo la eficacia terapéutica. A continuación se detalla cómo estos regímenes intermitentes se aplican en la práctica clínica:

Regímenes Intermitentes con DOT

Régimen 1:
- Fase Inicial (2 meses):
  - Medicamentos: Isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.
  - Frecuencia: Diaria.
  - Objetivo: La fase inicial de 2 meses utiliza esta combinación de fármacos para atacar eficazmente a Mycobacterium tuberculosis desde varias frentes, con el fin de reducir la carga bacterial y evitar el desarrollo de resistencia.
- Fase de Continuación (4 meses):
  - Medicamentos: Isoniazida y rifampicina.
  - Frecuencia: Dos o tres veces por semana.
  - Condición: Este régimen es adecuado si los cultivos muestran que el M. tuberculosis es sensible a la isoniazida y rifampicina. La reducción en la frecuencia de administración en esta fase es posible gracias a la eficacia previa de la fase inicial y la monitorización mediante DOT.
Régimen 2:
- Fase Inicial (2 semanas):
  - Medicamentos: Isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.
  - Frecuencia: Diaria.
  - Objetivo: Este período breve inicial con administración diaria asegura una carga inicial adecuada de medicación para controlar la infección.
- Fase de Continuación (6 semanas):
  - Medicamentos: Isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.
  - Frecuencia: Dos veces por semana.
  - Objetivo: La fase intermedia con administración intermitente sigue la fase inicial para continuar el tratamiento con una frecuencia reducida pero aún efectiva.
- Fase Final (4 meses):
  - Medicamentos: Isoniazida y rifampicina.
  - Frecuencia: Dos veces por semana.
  - Condición: Como en el régimen 1, si la susceptibilidad a la isoniazida y rifampicina es confirmada, se puede simplificar el tratamiento en esta fase.
Régimen 3:
- Fase Única (6 meses):
  - Medicamentos: Isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.
  - Frecuencia: Tres veces por semana.
  - Objetivo: Este régimen continuo con administración intermitente combina todos los fármacos en un solo régimen durante 6 meses, simplificando la administración mientras se mantiene la eficacia.

Consideraciones Especiales

Pacientes con Contraindicaciones para Pirazinamida:
- Fase Inicial (4-8 semanas):
  - Medicamentos: Isoniazida, rifampicina y etambutol.
  - Frecuencia: Diaria.
  - Objetivo: Para pacientes que no pueden tomar pirazinamida, como las mujeres embarazadas, se utiliza esta combinación alternativa para iniciar el tratamiento. La ausencia de pirazinamida requiere una mayor duración de la fase inicial para lograr resultados comparables.
- Fase de Continuación (9 meses):
  - Medicamentos: Isoniazida y rifampicina.
  - Frecuencia: Diaria.
  - Condición: Si se confirma que el aislamiento es sensible a la isoniazida y rifampicina, el tratamiento se puede simplificar a estos dos fármacos durante un total de 9 meses.
Preocupaciones por Resistencia a los Fármacos:
- Régimen de 9 Meses:
  - Medicamentos: Isoniazida, rifampicina y etambutol.
  - Frecuencia: Diaria.
  - Objetivo: En situaciones donde hay sospechas de resistencia a los fármacos, se utiliza este régimen más prolongado y más intensivo para asegurar una cobertura adecuada y minimizar el riesgo de fallo terapéutico.

La administración intermitente de fármacos bajo DOT tiene varias ventajas. Permite una mayor flexibilidad en la administración del tratamiento, lo que puede mejorar la adherencia del paciente y reducir la frecuencia de consultas médicas. Los regímenes intermitentes han demostrado ser igualmente efectivos que los regímenes diarios en la erradicación de M. tuberculosis, siempre y cuando se mantenga una supervisión rigurosa y se asegure una adherencia adecuada.

Cada uno de los regímenes propuestos tiene una base en la evidencia clínica que respalda su eficacia. La flexibilidad en la frecuencia de administración está diseñada para adaptarse a las necesidades de los pacientes y a las características específicas de la infección, mientras se minimiza el riesgo de efectos secundarios y se optimiza la adherencia al tratamiento. La selección del régimen más apropiado debe considerar factores como la resistencia a los medicamentos, la tolerancia individual, y las contraindicaciones específicas, garantizando un tratamiento seguro y efectivo para la tuberculosis pulmonar.

Tratamiento de Tuberculosis Pulmonar Sin Pruebas de Susceptibilidad

Para pacientes con tuberculosis pulmonar diagnosticada por criterios clínicos en lugar de por baciloscopia y cultivos, y en aquellos para quienes las pruebas de susceptibilidad a fármacos no están disponibles, se recomienda un régimen empírico de tratamiento basado en un perfil de resistencia asumido bajo condiciones de baja prevalencia. Este régimen incluye la combinación de isoniazida y rifampicina durante 6 meses, con una fase inicial de 2 meses en la que también se incorpora pirazinamida.

Régimen Propuesto

Duración Total del Tratamiento: 6 meses.
Fase Inicial (2 meses):
- Medicamentos: Isoniazida, rifampicina y pirazinamida.
- Frecuencia: Diario.
- Objetivo: Esta combinación es efectiva para atacar de manera intensiva a Mycobacterium tuberculosis. La pirazinamida se añade durante los primeros dos meses debido a su acción bactericida adicional en ambientes ácidos y su eficacia en la fase inicial del tratamiento.
Fase de Continuación (4 meses):
- Medicamentos: Isoniazida y rifampicina.
- Frecuencia: Diario.
- Objetivo: Después de la fase inicial, se continúa con un régimen más simplificado utilizando únicamente isoniazida y rifampicina. Esto es suficiente para erradicar las bacterias restantes, dado que se supone que la cepa de M. tuberculosis es susceptible a ambos fármacos.

Este régimen se basa en la suposición de baja prevalencia de resistencia a isoniazida y rifampicina. La ausencia de pruebas de susceptibilidad y la necesidad de tratamiento en situaciones de diagnóstico clínico justifican este enfoque empírico.

Uso de Etambutol y Estreptomicina

Históricamente, etambutol y estreptomicina se usaban como parte de regímenes empíricos. Sin embargo, con el tiempo, el papel de la estreptomicina ha disminuido debido a la creciente resistencia global y su menor utilidad en la terapia empírica.

Estreptomicina:
- Situación Actual: La resistencia a la estreptomicina ha aumentado, lo que reduce su eficacia como terapia empírica. Este medicamento es menos confiable en el tratamiento de la tuberculosis comparado con otros fármacos como la rifampicina y la isoniazida.
Etambutol:
- Uso Actual: El etambutol sigue siendo relevante y se utiliza para cubrir un espectro más amplio de cepas, especialmente en la fase inicial del tratamiento. Actúa como un agente bacteriostático que previene la resistencia durante el tratamiento.

Dosis Intermitentes

Cuando se utilizan regímenes de tratamiento intermitente (dos o tres veces por semana) en lugar de regímenes diarios, se requiere un ajuste en las dosis de los medicamentos para mantener la eficacia:

Dosis Aumentadas:
- Medicamentos: Isoniazida, pirazinamida, etambutol (o estreptomicina).
- Justificación: La frecuencia reducida de administración requiere dosis más altas para asegurar que se mantenga la concentración terapéutica adecuada en el organismo. Esto compensa el mayor intervalo entre las dosis y asegura que el tratamiento siga siendo efectivo.

Combinaciones de Dosis Fijas

Para simplificar el régimen de tratamiento y mejorar la adherencia, se han desarrollado combinaciones de dosis fijas:

Rifamate:
- Composición: Isoniazida y rifampicina.
- Ventaja: Ofrece una combinación fija en una sola pastilla, facilitando la administración.
Rifater:
- Composición: Isoniazida, rifampicina y pirazinamida.
- Ventaja: Permite la administración de los tres medicamentos principales en una sola pastilla durante la fase inicial del tratamiento, simplificando el régimen y mejorando la adherencia.

Estas combinaciones, aunque más caras que los medicamentos individuales, ofrecen beneficios significativos en términos de adherencia y simplificación del tratamiento. La reducción en la complejidad del régimen puede llevar a una mejor adherencia por parte de los pacientes y a una mayor eficacia en el control de la tuberculosis.

Características de los medicamentos antituberculosos

Isoniazida

Efectos secundarios comunes: Neuropatía periférica, hepatitis, erupción cutánea, efectos leves en el sistema nervioso central.
Pruebas para efectos secundarios: Se deben realizar pruebas de AST y ALT (enzimas hepáticas) y un examen neurológico.
Interacciones con otros fármacos: Potencia el efecto de la fenitoína (medicamento para la epilepsia) y el disulfiram (para el tratamiento del alcoholismo).
Comentarios adicionales: Es bactericida tanto para organismos extracelulares como intracelulares. Para prevenir la neuropatía, se administra piridoxina (vitamina B6) en dosis de 25–50 mg al día.

Rifampina

Efectos secundarios comunes: Hepatitis, fiebre, erupción cutánea, síntomas similares a los de la gripe, malestar gastrointestinal, problemas de sangrado, insuficiencia renal.
Pruebas para efectos secundarios: Se deben realizar un conteo sanguíneo completo (CBC), pruebas de plaquetas, y AST y ALT.
Interacciones con otros fármacos: Reduce el efecto de anticonceptivos orales, quinidina (para arritmias), corticosteroides, warfarina (anticoagulante), metadona, digoxina (para insuficiencia cardíaca), y medicamentos para la diabetes oral. La aminosalicílica puede interferir con la absorción de rifampina. Tiene interacciones significativas con inhibidores de proteasas y inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos.
Comentarios adicionales: Es bactericida para todos los tipos de organismos y tiñe la orina y otras secreciones corporales de color naranja. También puede decolorar las lentes de contacto.

Rifapentina

Efectos secundarios comunes: Supresión de la médula ósea, hematuria/pyuria (sangre y pus en la orina), hepatitis, malestar gastrointestinal, síntomas similares a los de la gripe.
Pruebas para efectos secundarios: Se deben realizar un conteo sanguíneo completo (CBC), pruebas de plaquetas, y AST y ALT.
Interacciones con otros fármacos: Es un potente inductor de CYP450, lo que causa múltiples interacciones medicamentosas. Su uso en pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral debe ser limitado a expertos en terapia antirretroviral.
Comentarios adicionales: Es bactericida tanto para organismos extracelulares como intracelulares. Al igual que la rifampina, tiñe la orina y otras secreciones corporales de color naranja. Tiene una vida media larga y se puede administrar semanalmente en la profilaxis de la LTBI (infección tuberculosa latente). No se debe usar en la fase de inducción de la terapia.

Pirazinamida

Efectos secundarios comunes: Hiperuricemia (nivel elevado de ácido úrico), hepatotoxicidad, erupción cutánea, malestar gastrointestinal, dolores articulares.
Pruebas para efectos secundarios: Se deben monitorear los niveles de ácido úrico, AST y ALT.
Interacciones con otros fármacos: Raras.
Comentarios adicionales: Es bactericida para organismos intracelulares.

Etambutol

Efectos secundarios comunes: Neuritis óptica (reversible al interrumpir el medicamento; rara a dosis de 15 mg/kg), erupción cutánea.
Pruebas para efectos secundarios: Se debe evaluar la discriminación de colores rojo-verde y la agudeza visual.
Interacciones con otros fármacos: Raras.
Comentarios adicionales: Es bacteriostático tanto para organismos intracelulares como extracelulares. Se usa principalmente para inhibir el desarrollo de cepas resistentes. Se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad renal o cuando no se puede realizar pruebas oftalmológicas.

Estreptomicina

Efectos secundarios comunes: Daño al nervio auditivo (octavo nervio) y nefrotoxicidad (toxicidad renal).
Pruebas para efectos secundarios: Evaluar la función vestibular (audiogramas) y los niveles de BUN (nitrógeno ureico en sangre) y creatinina.
Interacciones con otros fármacos: Los agentes bloqueadores neuromusculares pueden tener efectos potenciados y causar parálisis prolongada.
Comentarios adicionales: Es bactericida para organismos extracelulares. Se debe usar con cautela en pacientes mayores o con enfermedad renal.

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Fuente y lecturas recomendadas:

1. Acharya, B., Singh, S., & Smith, R. (2020). Advances in diagnosis of tuberculosis: An update into molecular diagnosis of Mycobacterium tuberculosis. Molecular Biology Reports, 47, 4065. https://doi.org/10.1007/s11033-020-05370-x[PMID: 32248381]
2. Carr, W., Leung, C., & Taylor, S. (2022). Interim guidance: 4-month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report, 71, 285. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7107a3 [PMID: 35202353]
3. Nahid, P., Pai, M., & Alfenaar, J. C. (2019). Treatment of drug-resistant tuberculosis: An official ATS/CDC/ERS/IDSA practice guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 200(6), e93–e142. https://doi.org/10.1164/rccm.201907-1504ST [PMID: 31729908]
4. Tiberi, S., Duarte, R., & García-Basteiro, A. L. (2019). Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: Epidemiology, clinical features, management, and treatment. Infectious Diseases Clinics of North America, 33(4), 1063–1095. https://doi.org/10.1016/j.idc.2019.08.005 [PMID: 31668191]
5. Zhang, M., Wang, S., & Zhang, Y. (2020). The diagnostic utility of pleural markers for tuberculosis pleural effusion. Annals of Translational Medicine, 8(9), 607. https://doi.org/10.21037/atm.2020.03.26 [PMID: 32566633]