Trevogrumab es un anticuerpo monoclonal humano completamente humano de la subclase inmunoglobulina G4, desarrollado para neutralizar de manera selectiva el factor de diferenciación del crecimiento 8, conocido como GDF8 o miostatina. Su denominación de desarrollo es REGN1033 y también ha sido identificado como SAR391786. A diferencia de bimagrumab, que bloquea directamente los receptores de activina de tipo II y, por tanto, interfiere con las señales procedentes de múltiples ligandos, trevogrumab intenta actuar más arriba y con mayor especificidad sobre uno de los principales ligandos que restringen el crecimiento del músculo esquelético.
La importancia biológica de esta estrategia se comprende a partir de la función de GDF8. La miostatina constituye uno de los principales mecanismos moleculares que limitan el crecimiento de la masa muscular después del desarrollo. La alteración genética de GDF8 produce un fenotipo de hipertrofia muscular extraordinaria en animales y, de manera particularmente relevante para la medicina humana, se han descrito seres humanos con mutaciones funcionales de MSTN que presentan una masa muscular muy superior a la habitual. Esta evidencia genética proporcionó una de las bases más sólidas para considerar que la inhibición farmacológica de GDF8 podría reproducir parcialmente el efecto de una pérdida de función de la miostatina.
GDF8 pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta. Se sintetiza principalmente en el músculo esquelético como una proteína precursora que posteriormente es procesada para generar un dominio maduro biológicamente activo. La proteína madura permanece fisiológicamente regulada mediante interacciones con su prodominio y con diversos antagonistas extracelulares. La activación de GDF8 permite que la molécula madura interactúe con receptores de activina de tipo II situados en la superficie de las células musculares.
La señalización comienza fundamentalmente cuando GDF8 se une a ActRIIB, aunque ActRIIA también puede participar. La unión al receptor de tipo II facilita la formación de un complejo con receptores de tipo I, principalmente ALK4 y ALK5. Estos receptores son cinasas de serina y treonina que fosforilan SMAD2 y SMAD3. Los SMAD activados forman complejos con SMAD4, se trasladan al núcleo y modifican la expresión de genes implicados en diferenciación, crecimiento, metabolismo y mantenimiento de la fibra muscular.
Esta vía funciona como un sistema de restricción del crecimiento. Cuando la señal de GDF8 es elevada, se favorecen mecanismos que limitan la síntesis proteica y facilitan procesos catabólicos. La señalización de miostatina también interacciona con la vía AKT, reduciendo la activación de mecanismos anabólicos relacionados con mTOR, mientras que la menor actividad de AKT facilita la activación nuclear de factores FOXO y la expresión de genes relacionados con la degradación proteica, entre ellos componentes del sistema ubiquitina-proteasoma.
Por ello, GDF8 no debe considerarse simplemente una molécula que «destruye músculo». Su función fisiológica es más precisa: actúa como un regulador negativo del tamaño muscular, coordinando la cantidad de músculo que puede mantenerse en determinadas condiciones nutricionales, mecánicas y metabólicas. Esta función explica por qué su inhibición puede producir hipertrofia sin que necesariamente exista un estímulo mecánico equivalente al entrenamiento de fuerza.
Trevogrumab se une directamente a GDF8 y evita que el ligando funcional interactúe con sus receptores. En los estudios de caracterización molecular, REGN1033 presentó una afinidad extraordinariamente elevada por GDF8, con una constante de disociación aproximada de 24 pM. No se detectó unión comparable a GDF11 ni a activina A. Esta especificidad es farmacológicamente importante porque GDF11 y activina A pertenecen a la misma superfamilia y pueden compartir determinados elementos estructurales y receptores con GDF8.
La selectividad tiene una consecuencia conceptual importante. Si se bloquea directamente ActRIIB, se pueden inhibir simultáneamente las señales de GDF8, GDF11, activinas y otros ligandos que utilizan los receptores de activina de tipo II. En cambio, trevogrumab pretende neutralizar solamente GDF8. Esto proporciona una oportunidad para conservar algunas funciones fisiológicas de la señalización de los receptores de activina que no dependen de GDF8 y, en principio, puede ampliar el margen terapéutico.
La especificidad no significa, sin embargo, que la inhibición de GDF8 reproduzca todos los efectos de bloquear ActRIIA y ActRIIB. Precisamente aquí aparece una de las cuestiones centrales del desarrollo de trevogrumab: los estudios experimentales demostraron que bloquear solamente GDF8 produce menos crecimiento muscular que bloquear de manera amplia los receptores de activina de tipo II. Esto condujo a la hipótesis de que otros ligandos, especialmente activina A, también actúan como frenos independientes del crecimiento muscular.
La hipótesis de que GDF8 no era el único regulador negativo importante llevó al desarrollo paralelo de garetosmab, un anticuerpo dirigido contra activina A. La lógica molecular es que GDF8 y activina A pueden utilizar el mismo sistema receptor de tipo II y converger sobre SMAD2 y SMAD3. Si solamente se elimina GDF8, activina A continúa proporcionando una señal inhibitoria; si se bloquean ambos ligandos, se puede reducir de manera mucho más completa la actividad del eje que limita la masa muscular.
Esta hipótesis fue probada directamente en seres humanos en un ensayo clínico de fase I publicado en 2025. El estudio incluyó 82 participantes y comparó trevogrumab, garetosmab, distintas combinaciones de ambos anticuerpos y placebo. La masa muscular del muslo se cuantificó mediante resonancia magnética y la composición corporal se evaluó mediante absorciometría de rayos X de doble energía. La combinación produjo incrementos de volumen muscular superiores a los observados con cualquiera de los anticuerpos administrados individualmente y también se observaron reducciones de masa grasa.
Un resultado particularmente informativo fue que el aumento del volumen muscular producido por el tratamiento combinado fue reversible. Después de suspender el tratamiento, el volumen muscular volvió hacia los valores basales alrededor de la semana 28. Esto indica que el efecto no representa una modificación genética permanente del músculo, sino un cambio farmacológicamente dependiente del equilibrio entre señales anabólicas y catabólicas. En términos prácticos, la inhibición sostenida de la señal inhibitoria parece necesaria para mantener el nuevo estado de masa muscular.
Antes de los estudios humanos, REGN1033 fue evaluado exhaustivamente en modelos murinos. El anticuerpo produjo hipertrofia de las fibras musculares, aumento de masa muscular y aumento de la producción de fuerza. También previno la pérdida muscular provocada experimentalmente mediante inmovilización, suspensión de las extremidades posteriores y administración de glucocorticoides. En animales de edad avanzada, el tratamiento aumentó la masa muscular, la fuerza y el rendimiento durante ejercicio en cinta.
Estos resultados son importantes porque demostraron que la inhibición de GDF8 podía actuar tanto sobre músculo sano como sobre músculo sometido a condiciones catabólicas. No obstante, la traducción de estos hallazgos a seres humanos debía considerarse con cautela. Los modelos animales pueden desarrollar una hipertrofia muscular considerable sin reproducir necesariamente las limitaciones neurológicas, metabólicas, mecánicas y conductuales que determinan la fuerza y la movilidad humanas.
El desarrollo clínico inicial de trevogrumab se dirigió a la sarcopenia. En un ensayo de fase II se incluyeron 253 adultos de edad avanzada, con una edad media aproximada de 78 años y criterios objetivos de baja masa muscular y reducción de la velocidad de la marcha. Los participantes recibieron placebo, 100 mg de trevogrumab cada 4 semanas, 300 mg cada 4 semanas o 300 mg cada 2 semanas durante 12 semanas.
El resultado principal fue favorable para la masa corporal magra. En comparación con placebo, las diferencias medias al final de las 12 semanas fueron aproximadamente 1.7 %, 1.8 % y 2.3 % para las tres pautas de dosis, respectivamente, equivalentes aproximadamente a 0.7, 0.8 y 1.0 kg de incremento de masa corporal magra. También aumentó de forma significativa la masa magra de las extremidades.
El problema fundamental fue que el aumento de masa muscular no se tradujo en una demostración contundente de superioridad funcional. Las medidas de fuerza y función mostraron tendencias favorables, pero el programa no estableció que trevogrumab produjera una mejoría clínicamente robusta de fuerza o movilidad. Esta discrepancia entre aumentar la cantidad de músculo y mejorar su rendimiento es uno de los principales problemas históricos de los inhibidores de miostatina.
Este punto tiene una importancia extraordinaria. La sarcopenia clínicamente relevante no consiste exclusivamente en tener poca masa muscular. La fuerza, la capacidad para caminar, levantarse de una silla, subir escaleras y realizar actividades cotidianas son determinantes fundamentales del pronóstico. Por esta razón, un medicamento que aumente la masa muscular sin mejorar proporcionalmente la fuerza o la función puede producir un resultado biológico impresionante pero un beneficio clínico limitado.
La experiencia con bimagrumab ilustra el mismo fenómeno. El bloqueo de los receptores de activina de tipo II produjo incrementos claros de volumen muscular en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y baja masa muscular, pero no produjo una mejoría significativa de la distancia recorrida durante 6 minutos. Por tanto, la dificultad de transformar hipertrofia farmacológica en beneficio funcional no es exclusiva de trevogrumab.
En el estudio de fase II de sarcopenia, trevogrumab fue generalmente bien tolerado. La proporción de participantes con acontecimientos adversos graves fue similar entre placebo y los grupos tratados, aproximadamente 7.7 % frente a 7.4 %, y no apareció un patrón claro de alteraciones en pruebas de laboratorio, signos vitales, electrocardiogramas o ecocardiogramas.
La evaluación más reciente de la inhibición específica de GDF8 también aporta información de seguridad. En el ensayo de fase I que estudió trevogrumab junto con garetosmab, los tratamientos combinados fueron generalmente bien tolerados, aunque los espasmos musculares y las lesiones ulcerosas orales aparecieron con mayor frecuencia en determinados grupos de combinación. No se detectaron anticuerpos contra el medicamento después del tratamiento.
Es importante no interpretar estos resultados como prueba de seguridad a largo plazo. La inhibición crónica de GDF8 modifica deliberadamente un sistema fisiológico de regulación del crecimiento muscular, y la experiencia clínica prolongada todavía es mucho menor que la disponible para medicamentos aprobados. Además, la inhibición conjunta de GDF8 y activina A puede tener un perfil diferente del de la inhibición exclusiva de GDF8. Los datos de seguridad deben, por tanto, separarse de los datos de eficacia y de las observaciones preclínicas.
El contexto terapéutico cambió con la expansión de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1. Estos fármacos producen una pérdida de peso considerable mediante reducción de la ingesta energética, pero una fracción del peso perdido corresponde a masa corporal magra. La magnitud exacta depende de la población, del medicamento, de la duración del tratamiento y del método utilizado para medir la composición corporal.
La hipótesis actual es que durante la restricción calórica el organismo activa mecanismos evolutivamente conservados destinados a reducir el gasto energético. El músculo es metabólicamente costoso de mantener, por lo que una reducción de la masa muscular puede formar parte de la respuesta fisiológica al déficit energético. Desde esta perspectiva, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 y un inhibidor de GDF8 actúan sobre procesos complementarios: el primero favorece la pérdida de peso mediante reducción de la ingesta y el segundo intenta evitar que una parte de esa pérdida proceda del músculo.
Los estudios preclínicos realizados con trevogrumab y garetosmab proporcionaron una prueba especialmente interesante de este concepto. En ratones con obesidad inducida por dieta y en primates no humanos obesos, el bloqueo conjunto de GDF8 y activina A durante el tratamiento con semaglutida preservó la masa magra y aumentó la pérdida de grasa en comparación con semaglutida sola. En los primates, el tratamiento se prolongó durante 20 semanas.
El resultado es fisiológicamente relevante porque no se trató simplemente de impedir la pérdida de músculo. La conservación del tejido muscular se asoció con una composición corporal más favorable, con una mayor proporción de la pérdida de peso procedente de tejido adiposo. En los modelos animales también se observaron efectos metabólicos beneficiosos. Sin embargo, estos resultados preclínicos no permiten asumir automáticamente que el mismo efecto aparezca con igual magnitud en seres humanos.
La investigación clínica más reciente es el ensayo de fase II COURAGE, diseñado para estudiar trevogrumab, solo o combinado con garetosmab, junto con semaglutida en personas con obesidad. El estudio incluyó aproximadamente 1,005 participantes y fue diseñado específicamente para evaluar no solamente el peso corporal, sino también la pérdida de grasa y la conservación de masa magra. El registro del estudio lo identifica como NCT06299098.
Los resultados publicados por el patrocinador en octubre de 2026 indican que una parte del ensayo utilizó 25 mg o 75 mg de trevogrumab junto con 2.4 mg de semaglutida durante 52 semanas. Con semaglutida sola, la masa magra disminuyó 6.7 % a las 26 semanas y 7.3 % a las 52 semanas. Con 25 mg de trevogrumab, la disminución fue de 4.7 % y 5.8 %, respectivamente; con 75 mg, fue de 3.3 % y 4.2 %. Esto correspondió a una preservación relativa de la masa magra de 29.9 % y 20.5 % con 25 mg, y de 50.7 % y 42.5 % con 75 mg, a las 26 y 52 semanas, respectivamente.
La subestudio mediante resonancia magnética es todavía más interesante porque permite aproximarse mejor al músculo propiamente dicho que una medida global de masa magra. A las 26 semanas, la reducción del volumen muscular libre de grasa del muslo fue de aproximadamente 0.88 unidades en el grupo tratado únicamente con semaglutida, frente a 0.32 con 25 mg de trevogrumab y 0.24 con 75 mg. A las 52 semanas, las reducciones fueron aproximadamente 1.03, 0.29 y 0.32, respectivamente. El patrocinador calculó que esto representaba una preservación de aproximadamente 70 % de la pérdida muscular que habría ocurrido con semaglutida sola.
Estos datos son particularmente importantes porque sugieren que trevogrumab puede cambiar la composición de la pérdida de peso sin ser necesariamente el principal responsable de la pérdida ponderal. El objetivo terapéutico no sería simplemente conseguir que una persona pese menos, sino conseguir que una proporción mayor de la reducción corresponda a tejido adiposo y una proporción menor a tejido muscular. Esta distinción puede adquirir especial importancia en personas que comienzan el tratamiento con una masa muscular reducida.
No obstante, los resultados detallados de COURAGE comunicados en octubre de 2026 todavía se encontraban en proceso editorial para publicación en The Lancet en el momento de la consulta. Por ello, estos números deben considerarse resultados clínicos comunicados por el patrocinador y presentados en una reunión científica, no todavía evidencia procedente de un artículo completo revisado por pares. Esta distinción es fundamental cuando se valora la solidez de la evidencia.
Masa magra y músculo esquelético no son términos completamente equivalentes. La absorciometría de rayos X de doble energía estima un compartimento de tejido magro que contiene predominantemente músculo, pero también otros componentes no adiposos. Por ello, el hallazgo de una menor pérdida de masa magra es alentador, pero no constituye por sí mismo una demostración de que cada kilogramo conservado sea tejido contráctil funcional. Precisamente por eso el componente de resonancia magnética del ensayo COURAGE resulta complementario y científicamente importante.
Más importante todavía, preservar volumen muscular no equivale necesariamente a preservar fuerza. El músculo necesita una adecuada inervación, arquitectura, calidad contráctil, disponibilidad energética y estímulo mecánico para convertir el tejido conservado en capacidad funcional. La experiencia clínica acumulada con inhibidores de la vía de miostatina muestra repetidamente que las ganancias en masa pueden superar a las ganancias en función.
Por esta razón, el resultado que tendría mayor importancia clínica en futuros estudios no sería simplemente una diferencia en kilogramos de masa magra. Serían especialmente relevantes la fuerza muscular, la velocidad de marcha, la capacidad para levantarse de una silla, el rendimiento físico, la incidencia de discapacidad, la calidad de vida y, en personas de edad avanzada, la reducción de caídas. Hasta ahora, la evidencia disponible para trevogrumab es mucho más sólida para masa y composición corporal que para función muscular a largo plazo.
La comparación entre ambos medicamentos ayuda a comprender la estrategia farmacológica. Bimagrumab bloquea directamente ActRIIA y ActRIIB y, por tanto, inhibe simultáneamente las señales de varios ligandos. Este mecanismo produce efectos relativamente potentes sobre el músculo y también puede reducir la masa grasa. En un ensayo de fase II en personas con diabetes mellitus tipo 2 y obesidad, 48 semanas de tratamiento con bimagrumab produjeron una reducción de aproximadamente 20.5 % de la masa grasa y un incremento de aproximadamente 3.6 % de la masa magra, además de mejorías metabólicas.
Trevogrumab tiene una estrategia más selectiva. En lugar de bloquear el receptor común, neutraliza GDF8. El posible beneficio de esta selectividad consiste en conservar las funciones fisiológicas de otros ligandos de ActRIIA y ActRIIB. El posible inconveniente es que GDF8 no constituye toda la señal inhibitoria del músculo, por lo que la inhibición exclusiva puede ser menos potente que el bloqueo receptor. La identificación de activina A como segundo regulador importante constituye precisamente el fundamento para combinar trevogrumab con garetosmab.
GDF8 y activina A convergen sobre receptores de activina de tipo II y sobre SMAD2 y SMAD3. Si se bloquea GDF8, activina A puede seguir transmitiendo una señal inhibitoria. Si se bloquean ambos, se reduce una proporción mucho mayor de la señal que restringe el crecimiento muscular. Los estudios humanos de 2025 demostraron que la combinación produce un aumento muscular superior al de cualquiera de los anticuerpos por separado.
Pero una inhibición más amplia también aumenta la posibilidad de interferir con procesos fisiológicos que no tienen relación directa con el músculo. Activina A participa en funciones endocrinas y reproductivas, entre otras funciones biológicas. Esta es una de las razones por las que una estrategia selectiva dirigida a GDF8 resulta conceptualmente atractiva, aunque sea menos potente que bloquear todo el receptor.
El propio desarrollo clínico de garetosmab demuestra la importancia de esta cuestión. En estudios de bloqueo de activina A han surgido preocupaciones relacionadas con efectos sobre tejidos y sistemas que expresan componentes de esta vía. Por tanto, el objetivo del desarrollo farmacológico no consiste simplemente en maximizar el crecimiento muscular, sino en encontrar la combinación de ligandos y dosis que produzca suficiente preservación muscular sin alterar funciones fisiológicas necesarias.
A octubre de 2026, trevogrumab continúa siendo un medicamento en investigación y no un tratamiento aprobado de uso clínico general. El programa actualmente activo de Regeneron se centra en obesidad, donde trevogrumab se estudia como complemento de terapias incretínicas para modificar favorablemente la composición de la pérdida de peso. La propia información de desarrollo de la compañía identifica trevogrumab como anticuerpo contra miostatina y lo sitúa en investigación clínica para obesidad.
El ensayo COURAGE permanece como el estudio clínico central de esta estrategia y evalúa trevogrumab con semaglutida, así como combinaciones que incluyen garetosmab. El estudio se encuentra registrado como ensayo de fase II y ha incluido 1,005 participantes.
Los resultados de 2026 son, por tanto, más prometedores que los datos iniciales de sarcopenia porque el objetivo terapéutico ha cambiado. En la sarcopenia, la pregunta era esencialmente si aumentar la masa muscular podía mejorar la función de personas mayores con músculo insuficiente. En la obesidad tratada con semaglutida, la pregunta es diferente: si puede impedirse que una parte sustancial del peso que inevitablemente se pierde durante la reducción ponderal proceda del músculo. Los datos disponibles hasta ahora respaldan mucho mejor esta segunda hipótesis.
La primera limitación es que la evidencia clínica de eficacia funcional es insuficiente. Existe evidencia convincente de que trevogrumab modifica la masa magra y, más recientemente, evidencia preliminar de que preserva volumen muscular durante la pérdida de peso inducida por semaglutida. Sin embargo, todavía no existe una demostración equivalente de que este efecto reduzca discapacidad, caídas, pérdida de independencia o mortalidad.
La segunda limitación es la duración. El mantenimiento de la masa muscular depende de una inhibición continuada de la vía. El ensayo de fase I mostró que el aumento muscular desapareció después de retirar el bloqueo combinado. Esto plantea la posibilidad de que, si trevogrumab se utiliza para preservar músculo durante tratamientos prolongados contra la obesidad, tenga que administrarse durante periodos prolongados. Todavía no está completamente establecido cuál sería la duración óptima.
La tercera limitación es que la conservación muscular farmacológica no sustituye necesariamente al estímulo mecánico. El entrenamiento de fuerza sigue siendo un estímulo fundamental para conservar y desarrollar tejido muscular y puede modificar la propia señalización de miostatina. Una estrategia racional a largo plazo probablemente tendría que integrar suficiente proteína dietética, ejercicio de resistencia y tratamiento farmacológico cuando esté indicado, en lugar de considerar el bloqueo de GDF8 como sustituto de estas intervenciones.
La cuarta limitación es la incertidumbre sobre los efectos metabólicos a muy largo plazo. La vía de GDF8 está integrada en una red biológica mucho más extensa que la regulación del volumen muscular. Los estudios actuales son suficientemente alentadores para justificar investigación adicional, pero todavía no permiten establecer que la inhibición crónica de GDF8 sea inocua durante muchos años.
Trevogrumab puede entenderse como un inhibidor selectivo de GDF8 diseñado para desacoplar parcialmente la pérdida de grasa de la pérdida muscular. Su fundamento biológico es sólido: GDF8 es un regulador negativo fundamental del crecimiento muscular, se une a receptores de activina de tipo II y activa una señalización mediante ALK4, ALK5, SMAD2 y SMAD3 que limita el crecimiento y favorece un entorno catabólico. Neutralizar GDF8 elimina una de las principales señales que mantienen restringido el tamaño del músculo.
La evidencia experimental específica de trevogrumab demuestra una potente inhibición de GDF8, elevada especificidad molecular y aumento de masa y fuerza muscular en modelos animales. En seres humanos con sarcopenia, produjo incrementos significativos de masa magra, pero sin una demostración concluyente de beneficio funcional. Este resultado explica por qué el desarrollo del medicamento se desplazó progresivamente hacia una estrategia diferente: preservar músculo durante la pérdida de peso farmacológica.
Los resultados más recientes del programa COURAGE son conceptualmente importantes porque sugieren que trevogrumab puede conservar una proporción sustancial del músculo que de otro modo se perdería durante el tratamiento con semaglutida. La señal es especialmente interesante porque procede tanto de mediciones de masa magra como de resonancia magnética del músculo del muslo. Sin embargo, estos resultados de 2026 todavía deben considerarse preliminares hasta que aparezca la publicación científica completa revisada por pares.
La interpretación más rigurosa en este momento es que trevogrumab constituye una de las estrategias farmacológicas más específicas y biológicamente fundamentadas para preservar músculo durante la pérdida de peso, pero todavía no está demostrado que preservar masa muscular mediante inhibición de GDF8 produzca todos los beneficios funcionales y clínicos que intuitivamente podrían esperarse. El éxito definitivo del programa dependerá de demostrar no solamente que se conserva tejido muscular, sino que ese tejido permanece funcional, mejora la calidad de vida y proporciona beneficios clínicos sostenidos sin generar consecuencias adversas por la inhibición prolongada de una vía fisiológica.
Fuente y lecturas recomendadas:
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