Anemia asociada a enfermedades crónicas
La anemia asociada a enfermedades crónicas es un fenómeno común que se observa en muchas enfermedades sistémicas de curso prolongado. Se caracteriza por una reducción de la cantidad de glóbulos rojos o hemoglobina en sangre en individuos con condiciones subyacentes crónicas como enfermedades inflamatorias, infecciones crónicas, trastornos reumatológicos, malignidades y fallos orgánicos. Esta anemia puede presentarse de manera leve o moderada, y su fisiopatología y etiología varían dependiendo de la causa subyacente.
Uno de los principales mecanismos subyacentes de la anemia de enfermedad crónica es la anemia inflamatoria, que está estrechamente vinculada a los estados inflamatorios crónicos. Estos pueden ser causados por enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), trastornos reumatológicos, infecciones crónicas o ciertos tipos de cáncer. En estos casos, la inflamación persistente provoca un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias, particularmente la interleucina-6 (IL-6), que juega un papel clave en la regulación del hierro en el organismo. La IL-6 induce la producción de hepcidina, una hormona hepática que actúa como un regulador negativo de ferroportina, una proteína responsable del transporte de hierro desde los macrófagos y el intestino hacia el torrente sanguíneo. Como resultado, la hepcidina bloquea la absorción de hierro en el tracto gastrointestinal y restringe la transferencia de hierro desde los macrófagos a las células progenitoras eritroides en la médula ósea. Este fenómeno se denomina eritropoyesis restringida por hierro, ya que, aunque los depósitos de hierro en el cuerpo están adecuados, la disponibilidad de este mineral para la producción de glóbulos rojos es limitada. Además de la alteración en el manejo del hierro, en la anemia inflamatoria también se observa una disminución en la respuesta a la eritropoyetina, una hormona crucial para la estimulación de la producción de glóbulos rojos, así como la presencia de hemolisinas, sustancias que aceleran la destrucción de los glóbulos rojos, lo que contribuye a una menor supervivencia de los mismos. Por último, las citoquinas inflamatorias adicionales afectan la producción de glóbulos rojos, exacerbando el problema.
En cuanto a la anemia asociada a la insuficiencia orgánica, esta se observa con mayor frecuencia en enfermedades renales crónicas, insuficiencia hepática o disfunciones de las glándulas endocrinas. En estos casos, la anemia es consecuencia de la disminución de la producción de eritropoyetina, una hormona fundamental para la estimulación de la eritropoyesis en la médula ósea. La insuficiencia renal crónica (IRC) es un ejemplo típico, donde la disminución de la función renal conlleva a una producción insuficiente de eritropoyetina, lo que reduce la masa de glóbulos rojos. En condiciones como la IRC, el hierro sérico puede encontrarse bajo, no por un defecto en la absorción intestinal, sino debido a la alteración en la regulación de la hepcidina, que se asocia con una mayor degradación de la ferroportina. A pesar de ello, en la mayoría de los casos de insuficiencia orgánica, el hierro sérico puede permanecer dentro de los rangos normales.
Por otro lado, la anemia en adultos mayores es otro tipo de anemia asociada a enfermedades crónicas, que se presenta en hasta un 20% de las personas mayores de 85 años. En este grupo, la anemia suele ser de etiología multifactorial y es típicamente una forma de anemia normocítica y normocrómica. Los mecanismos involucrados incluyen una resistencia relativa a la producción de glóbulos rojos en respuesta a la eritropoyetina, una disminución en la producción de eritropoyetina en relación con la masa de nefronas, y un freno en la eritropoyesis debido a los niveles elevados de citocinas inflamatorias crónicas que son típicos del envejecimiento. Además, algunas personas mayores pueden desarrollar citopenias clonales de significado indeterminado, una condición en la que se observan variantes somáticas patogénicas en los genes mieloides, que son características de los síndromes mielodisplásicos (SMD) y otras neoplasias mieloides. Estas citopenias tienen una tasa de transformación a síndromes mielodisplásicos de entre un 15% y un 20% por año. En este tipo de anemia, los niveles de hierro en suero suelen ser normales.
Manifestaciones clínicas
Las características clínicas de los pacientes con anemia secundaria a enfermedades crónicas suelen estar determinadas por la naturaleza de la condición subyacente que causa la anemia. Estas características varían según la enfermedad principal, pero en general, los pacientes pueden presentar síntomas relacionados con la insuficiencia de oxígeno en los tejidos debido a la disminución de la capacidad de transporte de oxígeno de los glóbulos rojos. Estos síntomas incluyen fatiga, debilidad, palidez, dificultad para respirar, entre otros.
El diagnóstico de anemia en estos casos debe ser sospechado en pacientes con enfermedades crónicas conocidas, como insuficiencia renal crónica, enfermedades autoinmunes, infecciones crónicas, entre otras. Estas condiciones son factores predisponentes comunes para desarrollar anemia, ya que afectan varios mecanismos hematológicos, como la producción de glóbulos rojos en la médula ósea o la supervivencia de los glóbulos rojos en circulación. En particular, la anemia en los pacientes con enfermedades crónicas a menudo se asocia con un trastorno en la regulación del hierro y el metabolismo de las vitaminas, lo que agrava la situación clínica.
Cuando la anemia es particularmente grave, es fundamental sospechar la presencia concomitante de deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12, ya que estas deficiencias nutricionales pueden ser comunes en los pacientes crónicos. La deficiencia de hierro es una causa frecuente de anemia, especialmente en aquellos pacientes con enfermedades crónicas que padecen pérdidas crónicas de sangre, como las pérdidas gastrointestinales (debido a úlceras, sangrados ocultos o trastornos gastrointestinales crónicos). Estas pérdidas de sangre son una causa adicional de la disminución de los niveles de hierro en el organismo, lo que empeora la situación de la anemia.
Además, muchos pacientes con enfermedades crónicas tienen una ingesta dietética insuficiente de hierro o ácido fólico, dos nutrientes clave para la producción adecuada de glóbulos rojos. Esto puede ser debido a varios factores, como una disminución del apetito, alteraciones en la absorción intestinal o simplemente el hecho de que los pacientes no se alimentan de manera adecuada debido a su enfermedad o tratamiento. Este tipo de malnutrición puede contribuir significativamente a la anemia, ya que tanto el hierro como el ácido fólico son esenciales para la producción de hemoglobina y la maduración de los glóbulos rojos.
En pacientes que se someten a hemodiálisis, la situación es aún más compleja, ya que durante el proceso de diálisis los niveles de hierro y ácido fólico tienden a disminuir. La hemodiálisis implica la circulación de la sangre a través de una máquina que filtra los desechos y el exceso de líquidos, pero también puede eliminar nutrientes esenciales como el hierro y el ácido fólico. Este hecho aumenta el riesgo de deficiencias nutricionales, que, en combinación con la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica, agrava aún más el cuadro clínico del paciente.
Por lo tanto, el manejo adecuado de la anemia en pacientes con enfermedades crónicas requiere una evaluación cuidadosa de las posibles deficiencias de hierro, ácido fólico y vitamina B12, y una intervención nutricional y terapéutica dirigida a corregir estas deficiencias. La atención temprana y la identificación de estas deficiencias nutricionales, junto con el tratamiento de la causa subyacente de la anemia, son fundamentales para mejorar la calidad de vida de estos pacientes y prevenir complicaciones adicionales.
Exámenes complementarios
La anemia de la inflamación, que también se conoce como anemia de las enfermedades crónicas, presenta características hematológicas particulares que pueden complicar su diagnóstico. A pesar de que los pacientes pueden experimentar un descenso leve en el hematocrito, este raramente cae por debajo del 60% de su valor basal, excepto en casos de insuficiencia renal crónica, que es una causa significativa de anemia en el contexto de enfermedades crónicas. En esta forma de anemia, los valores del volumen corpuscular medio (MCV) suelen ser normales o ligeramente reducidos, y la morfología de los glóbulos rojos generalmente se mantiene sin alteraciones significativas. La cuenta de reticulocitos, que refleja la respuesta de la médula ósea ante la anemia, suele estar levemente disminuida o dentro de los valores normales.
Anemia de la inflamación
En la anemia de la inflamación, los valores de hierro sérico y transferrina se encuentran bajos, lo que puede llevar a un diagnóstico erróneo de deficiencia de hierro. Sin embargo, a diferencia de la deficiencia de hierro, los niveles de ferritina sérica suelen ser normales o incluso elevados. La ferritina es una proteína que almacena hierro, y su concentración generalmente refleja los depósitos de hierro en el organismo. En la anemia de la inflamación, el aumento de los niveles de ferritina es un marcador agudo de inflamación, y no un reflejo de los depósitos de hierro disponibles para la eritropoyesis. En este contexto, un valor de ferritina menor a 30 ng/mL (67 pmol/L) es indicativo de deficiencia de hierro coexistente.
Un desafío particular en el diagnóstico de la anemia de la inflamación es que los niveles de ferritina pueden estar elevados hasta valores de 200–500 ng/mL (450–1125 pmol/L), lo que puede enmascarar la deficiencia de hierro subyacente. Un hallazgo que puede ayudar a diferenciar entre ambos cuadros es el análisis de hepcidina, una proteína que regula la absorción de hierro y que se encuentra elevada en la anemia de la inflamación. Sin embargo, no existe actualmente una prueba clínica disponible para medir los niveles de hepcidina de manera rutinaria.
La confirmación del diagnóstico en casos complejos, donde la anemia de la inflamación y la deficiencia de hierro coexisten, a veces requiere la realización de una biopsia de médula ósea con tinción de hierro. Aunque este procedimiento es poco frecuente en la práctica clínica, su utilidad radica en que la tinción negativa para hierro indica deficiencia de hierro, mientras que la presencia de hierro en los macrófagos de la médula ósea es indicativa de anemia de la inflamación. Otra herramienta útil para evaluar la deficiencia de hierro en este contexto es la concentración de hemoglobina en los reticulocitos, que suele ser menor de 28 pg en la deficiencia de hierro. Además, la respuesta del hemoglobina a la administración de hierro, ya sea por vía oral o parenteral, puede ser un indicio importante cuando se sospecha deficiencia de hierro en el contexto de inflamación. Sin embargo, se debe tener precaución, ya que ciertas condiciones de eritropoyesis restringida por hierro, como en los casos de malignidad, pueden mostrar una respuesta parcial al hierro parenteral, incluso cuando las reservas de hierro están adecuadamente repletas. Esto se debe a que, en situaciones como estas, el hierro administrado se distribuye rápidamente a las células progenitoras eritropoyéticas, mejorando temporalmente la producción de glóbulos rojos.
Otras anemias de enfermedades crónicas
En las anemias asociadas con fallos orgánicos crónicos o en personas mayores, los estudios de hierro generalmente son normales. Esto se debe a que, en estas condiciones, la disfunción en la producción de glóbulos rojos está más relacionada con la inflamación crónica y la alteración de la respuesta eritropoyética a los estímulos hormonales, como la eritropoyetina, que con una deficiencia de hierro real. La anemia en los adultos mayores, por ejemplo, es un diagnóstico de exclusión, lo que significa que se realiza tras descartar otras posibles causas de anemia, como la deficiencia de hierro o enfermedades hematológicas.
En algunos casos, cuando existe sospecha de una citopenia clonal sin una causa claramente identificada, el diagnóstico se puede afinar mediante la secuenciación genética de los genes mieloides a partir de una muestra de sangre o de médula ósea. Esto permite identificar alteraciones genéticas que podrían indicar la presencia de una displasia hematológica o un trastorno clonal de la hematopoyesis, lo cual es relevante para el manejo y pronóstico de estos pacientes.
Tratamiento
El tratamiento de la anemia de las enfermedades crónicas no suele ser necesario en la mayoría de los casos, ya que esta condición generalmente se resuelve al abordar la enfermedad subyacente que la causa. La anemia en estos pacientes es una manifestación secundaria de la patología primaria, por lo que la estrategia más importante es tratar dicha patología de base para controlar tanto la inflamación crónica como la disfunción hematopoyética asociada. Sin embargo, en situaciones donde la anemia es grave o afecta negativamente la calidad de vida o el estado funcional del paciente, el tratamiento específico puede ser necesario.
Cuando la anemia de la enfermedad crónica es significativa y los síntomas son incapacitantes, el manejo puede incluir transfusiones de glóbulos rojos o el uso de eritropoyetina recombinante parenteral (epoetina alfa o darbepoetina). Estas terapias están indicadas cuando el nivel de hemoglobina es inferior a 10 g/dL (100 g/L) y la anemia afecta de manera notable la función o el bienestar del paciente. Las indicaciones aprobadas por la FDA para el uso de eritropoyetina recombinante incluyen casos de anemia con hemoglobina inferior a 10 g/dL asociada a enfermedades crónicas como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la hepatitis C, la terapia con zidovudina en pacientes infectados por el VIH, la quimioterapia mielosupresiva en malignidades sólidas (cuando se administra con fines paliativos), o en la insuficiencia renal crónica (IRC) con una tasa de filtrado glomerular estimado (eGFR) inferior a 60 mL/min/1,73 m².
El régimen de dosificación y el programa de administración de eritropoyetina recombinante son personalizados, con el objetivo de mantener los niveles de hemoglobina entre 10 g/dL (100 g/L) y 12 g/dL (120 g/L). Este enfoque es clave para evitar tanto los riesgos de transfusión como la sobrecorrección de la anemia, lo que podría generar complicaciones adicionales. La administración de eritropoyetina se realiza generalmente de manera subcutánea o intravenosa, y la dosis se ajusta dependiendo de la respuesta clínica del paciente.
Sin embargo, el uso de eritropoyetina recombinante está asociado con ciertos riesgos. En particular, el aumento de la hemoglobina por encima de 12 g/dL (120 g/L) se ha vinculado a un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos y arteriales. Este riesgo es particularmente elevado en pacientes que tienen factores predisponentes a la trombosis, como aquellos con comorbilidades cardiovasculares o en quienes se administra eritropoyetina en dosis altas para lograr un aumento rápido de los niveles de hemoglobina. Además, existen preocupaciones sobre los posibles efectos negativos de la eritropoyetina recombinante en términos de supervivencia en pacientes con cáncer. En estos casos, algunos estudios han sugerido que el uso de eritropoyetina podría reducir la supervivencia debido a la promoción indirecta de la progresión tumoral o la alteración de la respuesta inmunitaria.
Por lo tanto, es crucial que el tratamiento con eritropoyetina recombinante se realice de forma controlada y bajo estricta supervisión médica, ajustando las dosis para evitar niveles de hemoglobina superiores a los recomendados. Además, el tratamiento debe ser considerado solo cuando los beneficios de mejorar la calidad de vida y la funcionalidad del paciente superen los riesgos potenciales, y siempre teniendo en cuenta las características individuales del paciente, como la presencia de enfermedades concomitantes o factores de riesgo para complicaciones tromboembólicas.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Las Cuevas Allende R et al. Anemia of chronic diseases: pathophysiology, diagnosis and treatment. Med Clin (Barc). 2021;156:235. [PMID: 33358297]
- Katsumi A et al. Anemia in older adults as a geriatric syndrome: a review. Geriatr Gerontol Int. 2021;21:549. [PMID: 34085375]
- Osman AEWG. When are idiopathic and clonal cytopenias of unknown significance (ICUS or CCUS) diagnosed? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021:399. [PMID: 34889436]
- Weeks LD et al. Prediction of risk for myeloid malignancy in clonal hematopoiesis. NEJM Evid. 2023;2:10.10566. [PMID: 37483562]
