Aspergillus fumigatus es el agente patógeno más comúnmente asociado con la aspergilosis, aunque existen muchas otras especies del género Aspergillus que pueden dar lugar a un amplio espectro de enfermedades. La razón por la cual Aspergillus fumigatus es el causante predominante de esta infección radica en sus características biológicas y su capacidad para proliferar en ambientes cálidos y húmedos, que son comunes en los pulmones humanos y en otros órganos del cuerpo. Este hongo se encuentra de forma ubicua en el medio ambiente, particularmente en el suelo y en materia orgánica en descomposición, lo que facilita su dispersión a través del aire en forma de esporas microscópicas, las cuales pueden ser inhaladas por las personas.
Aunque Aspergillus fumigatus es la especie más prevalente, muchas otras especies del género Aspergillus también son capaces de provocar infecciones en los seres humanos, variando en su patogenicidad y en el tipo de enfermedad que inducen. Las especies menos frecuentes, como Aspergillus flavus y Aspergillus niger, pueden estar asociadas con formas más graves de aspergilosis, especialmente en individuos inmunocomprometidos.
Los órganos más comúnmente afectados por las infecciones por Aspergillus son los pulmones, los senos paranasales y el cerebro. La principal vía de entrada del hongo es la inhalación de sus esporas, las cuales, al llegar a las vías respiratorias, pueden provocar una amplia gama de reacciones patológicas. El desarrollo de la enfermedad depende de varios factores, entre ellos la respuesta inmunológica del huésped y la capacidad del hongo para invadir los tejidos.
En términos de la patogenia, la aspergilosis clínica se puede dividir en dos formas principales de presentación: la invasiva y la no invasiva. La aspergilosis invasiva se caracteriza por la capacidad del hongo de penetrar los tejidos y los vasos sanguíneos, lo que puede llevar a una diseminación sistémica, especialmente en personas inmunodeprimidas, como pacientes con trasplantes de órganos o aquellos que reciben quimioterapia. En estos casos, el hongo puede invadir los pulmones, los senos paranasales y, en algunos casos, el sistema nervioso central, lo que puede resultar en complicaciones graves e incluso fatales.
Por otro lado, en individuos inmunocompetentes o con respuestas inmunológicas más robustas, el hongo puede desencadenar una reacción inflamatoria sin una invasión directa de los tejidos. Este tipo de respuesta suele manifestarse en formas más leves de la enfermedad, como la aspergilosis broncopulmonar alérgica, que se presenta con síntomas respiratorios más benignos pero aún significativos.
Manifestaciones clínicas
Las diversas formas de aspergilosis se presentan de manera distinta según las características clínicas y la respuesta inmunológica del paciente, lo que genera una gran diversidad en los síntomas y manifestaciones de la enfermedad. Entre estas formas, se pueden distinguir tres categorías principales: la aspergilosis alérgica, la aspergilosis crónica y la aspergilosis invasiva, cada una con mecanismos patológicos y factores de riesgo específicos.
1. Formas alérgicas de aspergilosis:
Las formas alérgicas de aspergilosis, como la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, por sus siglas en inglés), ocurren principalmente en pacientes con condiciones preexistentes como el asma o la fibrosis quística. En estos individuos, la exposición repetida a las esporas de Aspergillus puede desencadenar una respuesta inmunológica exagerada, resultando en un broncoespasmo progresivo y en infiltrados pulmonares transitorios, que pueden ser visibles en estudios de imagen. Esta respuesta alérgica genera una inflamación crónica en los pulmones, lo que lleva a la obstrucción de las vías respiratorias y una mayor dificultad para respirar. Además, la aspergilosis sinusal alérgica produce una inflamación crónica de los senos paranasales. En esta condición, el moco inflamado tiene una alta concentración de eosinófilos, células que participan en respuestas alérgicas, y en la mucosidad se pueden encontrar elementos hifales no invasivos, lo que significa que el hongo está presente pero no ha invadido los tejidos de manera agresiva.
2. Aspergilosis crónica:
La aspergilosis pulmonar crónica suele ocurrir en pacientes con daño pulmonar preexistente, pero sin que exista un compromiso significativo del sistema inmunológico. Esta forma de aspergilosis tiene una evolución más lenta y menos agresiva en comparación con la invasiva. Los pacientes pueden desarrollar aspergilomas, que son masas de hifas fúngicas que se alojan en cavidades pulmonares ya preexistentes, como las que resultan de infecciones o de enfermedades pulmonares crónicas. Estos aspergilomas no invaden los tejidos circundantes, pero pueden causar síntomas persistentes como tos crónica, dificultad para respirar y, en algunos casos, hemoptisis (tos con sangre). En su forma más grave, conocida como aspergilosis pulmonar crónica fibrosante, la infección progresa y reemplaza gran parte del tejido pulmonar con fibrosis, una cicatrización del tejido que deteriora la función pulmonar. Los síntomas de esta condición incluyen tos persistente, falta de aliento, pérdida de peso y malestar general. Esta forma de la enfermedad suele desarrollarse durante un período prolongado (más de tres meses), y a menudo se asocia con una disminución progresiva de la capacidad respiratoria.
3. Aspergilosis invasiva:
La aspergilosis invasiva es la forma más grave de la infección y ocurre predominantemente en pacientes con un sistema inmunológico comprometido de manera significativa. Este grupo incluye a personas que han recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas o que padecen neutropenia prolongada y severa, como es común en pacientes sometidos a quimioterapia para el tratamiento de cáncer. En estos casos, la capacidad del cuerpo para montar una respuesta inmunológica adecuada frente a los patógenos está severamente limitada, lo que permite que el hongo invada rápidamente los tejidos y se disemine a través de la sangre. La aspergilosis pulmonar invasiva es la forma más común de presentación de esta infección, caracterizándose por infiltrados pulmonares dispersos que pueden evolucionar hacia una neumonía necrotizante grave. El daño tisular en los pulmones puede ser extenso y debilitante, con la formación de áreas de necrosis que comprometen la función respiratoria. Además, se pueden presentar infecciones invasivas en los senos paranasales, lo que puede provocar una sinusitis severa. En casos más graves, el hongo puede diseminarse a través de la circulación sanguínea, afectando otros órganos, como el sistema nervioso central, la piel y diversos tejidos, lo que puede resultar en un cuadro clínico muy complejo. Recientemente, también se ha observado aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19(CAPA, por sus siglas en inglés) en pacientes con infección severa por COVID-19, especialmente en aquellos que han recibido tratamientos inmunosupresores o han estado en unidades de cuidados intensivos, lo que aumenta el riesgo de infección invasiva por Aspergillus.
La clave para el manejo exitoso de la aspergilosis invasiva radica en el diagnóstico temprano y en la corrección de cualquier factor predisponente, como el ajuste de la inmunosupresión. En general, el tratamiento antimicrobiano oportuno, junto con una atención adecuada de los factores inmunológicos subyacentes, es esencial para mejorar el pronóstico de los pacientes.
Exámenes diagnósticos
En la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), la respuesta inmunológica del huésped juega un papel crucial en la patogénesis de la enfermedad. Se observa una notable eosinofilia, que es el aumento de los eosinófilos en la sangre, lo que indica una reacción inflamatoria mediada por células que generalmente está asociada con respuestas alérgicas. Además, se registran niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE), una proteína clave en las reacciones alérgicas, así como la presencia de precipitinas específicas de Aspergillus en la sangre. Estas precipitinas, que son anticuerpos específicos contra los antígenos fúngicos, son un hallazgo diagnóstico importante, ya que indican la sensibilización del paciente al hongo. La combinación de eosinofilia, altos niveles de IgE y la presencia de estas precipitinas en suero son indicativos de una forma alérgica de aspergilosis, que se caracteriza por un proceso inflamatorio crónico en los pulmones y los senos paranasales.
Por otro lado, el diagnóstico de la aspergilosis pulmonar crónica requiere que los síntomas y signos persistan durante al menos tres meses, periodo tras el cual se identifican características clínicas específicas como cavitación pulmonar o la presencia de nódulos. Además, se necesita evidencia microbiológica del hongo Aspergillus en el organismo. Esto puede lograrse mediante el cultivo del hongo, la identificación directa de tejidos en biopsias o mediante serología que detecte la presencia de anticuerpos contra Aspergillus. La exclusión de diagnósticos alternativos, como las infecciones micobacterianas (por ejemplo, la tuberculosis), es esencial para confirmar la aspergilosis pulmonar crónica, ya que estas condiciones pueden presentar síntomas similares, como la tos crónica, la pérdida de peso y la fatiga.
En el caso de la aspergilosis invasiva, el diagnóstico definitivo requiere la demostración de Aspergillus en muestras de tejido o en cultivos procedentes de sitios estériles, como el pulmón o el sistema nervioso central. Sin embargo, debido a la morbilidad asociada con esta enfermedad y la baja sensibilidad de los cultivos microbiológicos, los clínicos deben mantener un alto índice de sospecha, especialmente en pacientes con factores de riesgo de inmunosupresión. El diagnóstico de aspergilosis invasiva generalmente se realiza mediante la combinación de criterios clínicos, radiológicos y micológicos.
Existen pruebas diagnósticas indirectas que pueden ser útiles en la identificación de la infección, tales como la detección de galactomanano en suero o en el lavado broncoalveolar. El galactomanano es un componente de la pared celular de Aspergillus y su presencia en el suero indica una infección activa por este hongo. Sin embargo, dado que el galactomanano no es específico de Aspergillus y también puede ser detectado en infecciones causadas por otros hongos, su valor diagnóstico aumenta cuando se realiza una medición serial. Esto permite monitorizar la evolución de la infección y observar la respuesta al tratamiento. Es importante destacar que la sensibilidad de esta prueba puede verse disminuida en pacientes que están recibiendo profilaxis antimicótica, lo cual puede interferir con la detección temprana del hongo. Los niveles elevados de galactomanano están correlacionados con una mayor mortalidad, y la falta de disminución de estos niveles tras el inicio del tratamiento generalmente indica un pronóstico más grave.
La detección de DNA de Aspergillus en suero o en el lavado broncoalveolar también puede ser útil para el diagnóstico, especialmente cuando se combina con otros biomarcadores. Esta técnica, al ser más sensible, puede ayudar a confirmar la presencia de la infección fúngica, incluso en fases tempranas de la enfermedad. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la presencia de Aspergillus en las secreciones pulmonares no siempre implica que la infección sea invasiva. En los pacientes inmunocomprometidos, donde la capacidad de defensa frente al hongo está comprometida, la probabilidad de que Aspergillus cause una infección invasiva aumenta considerablemente.
Cuando se sospecha de aspergilosis invasiva, es fundamental realizar una tomografía computarizada (TC) del tórax, que puede ser clave para la detección precoz de la enfermedad y para guiar los procedimientos diagnósticos adicionales. Los hallazgos radiológicos comunes incluyen nódulos pulmonares, infartos en forma de cuña y un signo característico conocido como “halo”, que se presenta como una zona de densidad baja rodeada por un área de mayor densidad, lo que indica necrosis del tejido pulmonar debido a la invasión fúngica.
Tratamiento
El tratamiento de las distintas formas de aspergilosis debe ser cuidadosamente individualizado según el tipo específico de infección y las características del paciente. Cada forma de aspergilosis, ya sea alérgica, crónica o invasiva, requiere un enfoque terapéutico distinto que aborde tanto los síntomas como las complicaciones subyacentes.
1. Formas alérgicas de aspergilosis:
En las formas alérgicas de aspergilosis, como la aspergilosis sinusal alérgica y la aspergilosis broncopulmonar alérgica(ABPA), el tratamiento está orientado principalmente a controlar la inflamación y la respuesta inmunológica exacerbada. El itraconazol es el fármaco más estudiado para el tratamiento de la aspergilosis sinusal alérgica y ha demostrado ser eficaz para reducir los síntomas y la carga fúngica en las vías respiratorias. Sin embargo, los corticosteroides son el pilar fundamental en el tratamiento a largo plazo, especialmente para el control de la inflamación crónica y la prevención de exacerbaciones. En el caso de las exacerbaciones agudas de la ABPA, el tratamiento inicial consiste en la administración de prednisona oral a una dosis de 0.5 mg por kilogramo de peso corporal al día, con un esquema de reducción progresiva durante varios meses para evitar efectos secundarios a largo plazo.
Para la aspergilosis broncopulmonar alérgica, el uso de itraconazol (200 mg al día durante 16 semanas) ha mostrado mejorar la función pulmonar y disminuir la dependencia de los corticosteroides, lo que contribuye a la estabilidad clínica de los pacientes. En pacientes que no toleran itraconazol o en aquellos con resistencia, el voriconazol puede ser una alternativa terapéutica efectiva, aunque su perfil de efectos secundarios debe ser monitorizado de cerca.
2. Aspergilosis crónica:
El tratamiento de la aspergilosis crónica depende de la forma clínica y la severidad de la infección. En el caso de los aspergilomas, que son masas de hifas de Aspergillus que se desarrollan dentro de cavidades pulmonares preexistentes, el tratamiento más efectivo es la resección quirúrgica de la masa fúngica. La eliminación quirúrgica del aspergiloma puede mejorar los síntomas respiratorios y prevenir complicaciones como hemorragias pulmonares.
Por otro lado, las formas crónicas de aspergilosis pulmonar que no involucran la formación de aspergilomas pueden ser tratadas con terapia antimicótica sistémica durante un período prolongado, generalmente de 4 a 6 meses. Los azoles orales son los fármacos de elección en este contexto, con itraconazol (200 mg dos veces al día), voriconazol (200 mg dos veces al día) o posaconazol (300 mg al día) siendo opciones terapéuticas comunes. Estos medicamentos actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular del hongo, lo que interrumpe su crecimiento y reproducción. Es crucial que los pacientes reciban tratamiento durante al menos 4 a 6 meses para evitar recaídas, y en algunos casos puede ser necesario un tratamiento más prolongado, dependiendo de la evolución clínica.
3. Aspergilosis invasiva:
La aspergilosis invasiva es una de las formas más graves de la infección por Aspergillus, y su tratamiento requiere una terapia antifúngica agresiva y un enfoque multidisciplinario. Según las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas de 2016, el voriconazol intravenoso es considerado el tratamiento óptimo para esta forma de aspergilosis. El esquema recomendado es una dosis inicial de 6 mg por kilogramo de peso corporal cada 12 horas durante el primer día, seguida de 4 mg por kilogramo cada 12 horas durante el tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, las guías de 2017 de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, la Confederación Europea de Micología Médica y la Sociedad Europea de Neumología recomiendan tanto el voriconazol como el isavuconazol como opciones de primera línea. El isavuconazol se administra en una dosis intravenosa de 200 mg cada 8 horas durante seis dosis iniciales, seguido de una dosis diaria de 200 mg.
Otros agentes antimicóticos alternativos incluyen la amfotericina B en su formulación lipídica (3–5 mg por kilogramo al día), la caspofungina (70 mg intravenosos en el primer día, seguida de 50 mg al día) y la micafungina (100–150 mg intravenosos diarios). El posaconazol en tabletas orales (300 mg dos veces al día durante el primer día, luego 300 mg al día) también puede ser una opción útil, aunque su uso está más limitado a situaciones específicas.
El tratamiento de la aspergilosis pulmonar asociada al COVID-19 (CAPA) está en investigación, pero sigue siendo una forma grave de aspergilosis invasiva, particularmente en pacientes críticos que han estado en unidades de cuidados intensivos. El tratamiento debe ajustarse según la respuesta clínica del paciente, y en general, se recomienda un curso de 6 a 12 semanas de tratamiento antifúngico.
Para los pacientes que no responden a la terapia estándar, se recomienda realizar pruebas de sensibilidad antifúngica a los aislados de Aspergillus, especialmente si se sospecha resistencia a los azoles. La monitorización de los niveles de fármacos, como el voriconazol y el posaconazol, debe ser considerada debido a las variaciones en el metabolismo y la absorción de estos medicamentos, lo que puede afectar su eficacia clínica. La cirugía de desbridamiento también es útil en casos de sinusitis por Aspergillus o en lesiones pulmonares focales, para mejorar la penetración de los antimicóticos y eliminar el tejido infectado.
A pesar de los avances en el tratamiento de la aspergilosis invasiva, la tasa de mortalidad sigue siendo alta, especialmente en pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con neutropenia refractaria. La intervención temprana y la vigilancia continua de la respuesta al tratamiento son esenciales para mejorar el pronóstico en estos pacientes.
Prevención
La aspergilosis invasiva representa una de las infecciones más graves en pacientes con sistemas inmunológicos gravemente comprometidos, como aquellos que han recibido trasplantes de células madre hematopoyéticas, los que están sometidos a tratamientos intensivos de quimioterapia o aquellos que padecen enfermedades autoinmunes tratadas con inmunosupresores. La alta tasa de mortalidad y la dificultad en el diagnóstico temprano de esta forma de la enfermedad han impulsado a los clínicos a implementar estrategias de tratamiento preventivo, o profilaxis, en pacientes con inmunosupresión profunda. La naturaleza agresiva de la infección y su capacidad para diseminarse rápidamente a través del organismo hace que su detección temprana sea un desafío, dado que los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos y se superponen con otras complicaciones comunes en pacientes inmunocomprometidos.
En este contexto, la profilaxis antimicótica se convierte en un componente crucial para reducir el riesgo de aspergilosis invasiva. Los agentes más estudiados y utilizados para este propósito son el posaconazol y el voriconazol. El posaconazol, administrado a una dosis de 300 mg por vía oral al día, y el voriconazol, a una dosis de 200 mg dos veces al día, han mostrado eficacia en la prevención de la infección en pacientes con alto riesgo. Estos fármacos son parte de la clase de los azoles, que actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular del hongo, interrumpiendo así su crecimiento y reproducción. La profilaxis con estos fármacos ha demostrado reducir significativamente la incidencia de aspergilosis invasiva en pacientes inmunocomprometidos, lo que contribuye a disminuir la mortalidad asociada con la enfermedad.
Sin embargo, el uso generalizado de los azoles de amplio espectro plantea un riesgo significativo: el desarrollo de enfermedades invasivas por hongos altamente resistentes, un fenómeno conocido como enfermedad invasiva de brote. A medida que el uso de estos fármacos se ha expandido, ha aumentado la presión selectiva sobre los hongos, lo que puede favorecer la aparición de cepas resistentes. Esta resistencia puede ser particularmente problemática en el tratamiento de infecciones graves, como la aspergilosis invasiva, ya que las opciones terapéuticas se vuelven limitadas y menos efectivas. De hecho, algunas especies de Aspergillus han demostrado ser resistentes a los tratamientos con azoles, lo que complica aún más el manejo de la enfermedad en pacientes con inmunosupresión severa.
La resistencia a los azoles puede surgir debido a múltiples mecanismos, como la mutación en los genes responsables de la síntesis de la pared celular o la activación de bombas de expulsión que disminuyen la concentración del fármaco en el interior de la célula fúngica. Este fenómeno ha generado una creciente preocupación entre los profesionales de la salud, ya que, en estos casos, los tratamientos profilácticos pueden ser ineficaces, lo que pone a los pacientes en riesgo de desarrollar infecciones invasivas que no responden a los regímenes estándar de tratamiento.
Para mitigar estos riesgos, se están realizando esfuerzos para mejorar el monitoreo de la susceptibilidad a los antifúngicos y para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que incluyan agentes antimicóticos con diferentes mecanismos de acción. Además, el uso racional de los azoles y su administración dirigida, con base en el perfil de resistencia de cada paciente y los patógenos locales, son enfoques esenciales para evitar la propagación de cepas resistentes.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Feys S et al. High burden of COVID-19-associated pulmonary aspergillosis (CAPA) in severely immunocompromised patients requiring mechanical ventilation. Clin Infect Dis. 2024;78:361. [PMID 37691392]
- Thompson GR 3rd et al. Aspergillus infections. N Engl J Med. 2021;385:1496. [PMID: 34644473]
- Ullmann AJ et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMMERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018;24:e1. [PMID: 29544767]
