El cáncer de vejiga representa la segunda neoplasia maligna más frecuente dentro del ámbito urológico, una clasificación que responde tanto a su incidencia clínica como a su impacto en la población general. Esta patología presenta una clara predilección por el sexo masculino, con una proporción estimada de aproximadamente tres hombres por cada mujer diagnosticada. Tal disparidad de género podría explicarse, en parte, por diferencias históricas en la exposición a factores de riesgo, como el tabaquismo y el contacto ocupacional con sustancias químicas carcinogénicas, así como por la influencia de hormonas sexuales y factores genéticos que modulan la susceptibilidad celular a transformaciones malignas.
La edad promedio al momento del diagnóstico se sitúa alrededor de los setenta y tres años, lo que sugiere una enfermedad de desarrollo insidioso y prolongado, asociada con la acumulación de mutaciones somáticas y una mayor vulnerabilidad del epitelio vesical al daño celular con el envejecimiento. Esta tendencia refleja también la naturaleza crónica de las exposiciones carcinogénicas y la latencia prolongada entre el contacto con agentes tóxicos y la manifestación clínica del cáncer.
Entre los principales factores etiológicos se encuentra el tabaquismo, considerado el más determinante. Se estima que aproximadamente seis de cada diez casos de cáncer de vejiga se relacionan directamente con la inhalación prolongada de compuestos carcinógenos presentes en el humo del cigarrillo, como las aminas aromáticas, los hidrocarburos policíclicos y los nitrosaminas. Estas sustancias son absorbidas sistémicamente y eliminadas por vía urinaria, lo que implica una exposición continua del urotelio vesical a agentes potencialmente mutagénicos.
El segundo grupo relevante de factores de riesgo está constituido por la exposición ocupacional a tintes industriales, solventes orgánicos y productos derivados del petróleo, frecuentemente utilizados en industrias como la textil, la del caucho o la metalúrgica. Estos compuestos también generan metabolitos carcinógenos que son excretados por la orina, provocando daño celular persistente sobre el epitelio vesical.
Desde el punto de vista histológico, casi la totalidad de los tumores primarios vesicales derivan del epitelio de revestimiento, siendo los carcinomas de células transicionales o uroteliales los más prevalentes, con una representación cercana al noventa por ciento de los casos. Esta preponderancia puede explicarse por la función fisiológica del urotelio, que se encuentra en contacto constante con la orina y sus componentes tóxicos, lo que lo convierte en un sitio vulnerable a la transformación neoplásica.
En menor proporción, se observan carcinomas de células escamosas y adenocarcinomas, que en conjunto no superan el diez por ciento de los casos. El carcinoma escamoso, en particular, ha sido asociado con irritación crónica y procesos inflamatorios prolongados del epitelio vesical. Factores como la esquistosomiasis, una parasitosis endémica en ciertas regiones tropicales, la presencia persistente de cálculos vesicales o el uso prolongado de sondas urinarias, generan un entorno inflamatorio y regenerativo continuo que puede facilitar la aparición de mutaciones y la eventual transformación maligna del tejido.
Manifestaciones clínicas
El cáncer de vejiga, en sus estadios iniciales, suele manifestarse de manera silente o con síntomas poco específicos, lo cual contribuye a que su diagnóstico, en muchos casos, se retrase hasta que la enfermedad ha progresado. No obstante, el signo clínico más comúnmente referido y, en muchas ocasiones, el primero en llamar la atención del paciente es la presencia de sangre en la orina, un fenómeno conocido como hematuria. Esta puede presentarse en forma macroscópica, es decir, visible a simple vista como una coloración rojiza o amarronada de la orina, o bien en forma microscópica, detectable únicamente mediante análisis de laboratorio. Lo más característico de este hallazgo es su naturaleza intermitente e indolora, lo que lleva con frecuencia a subestimarlo tanto por parte del paciente como del profesional de salud.
La hematuria aparece en aproximadamente entre el ochenta y cinco y el noventa por ciento de los casos de cáncer vesical y obedece al compromiso de la mucosa urotelial por el tumor, lo cual genera sangrado capilar persistente o recurrente. La ausencia de dolor suele ser un rasgo distintivo que diferencia esta presentación de otras causas urinarias más comunes, como las infecciones del tracto urinario, que típicamente cursan con disuria y malestar.
En un menor porcentaje de casos, los pacientes pueden experimentar síntomas irritativos del tracto urinario inferior, tales como aumento en la frecuencia de las micciones, urgencia urinaria o sensación de vaciamiento incompleto. Estas manifestaciones clínicas están estrechamente relacionadas con la ubicación del tumor, particularmente si se encuentra en zonas cercanas al cuello vesical o a los orificios ureterales, o si la masa tumoral alcanza un tamaño tal que interfiere con la dinámica vesical normal. Estos síntomas pueden imitar los de enfermedades benignas, como la cistitis o la hiperplasia prostática benigna, lo que complica aún más el reconocimiento temprano del cáncer.
Debido a que una proporción significativa de los tumores vesicales se limita inicialmente a las capas superficiales de la mucosa, en muchos pacientes no se detectan signos físicos evidentes durante la exploración clínica. Sin embargo, cuando la neoplasia progresa hacia estadios más avanzados o se infiltra profundamente en la pared vesical y tejidos circundantes, pueden observarse hallazgos más reveladores. Por ejemplo, la palpación bimanual del abdomen durante una exploración física puede permitir identificar masas suprapúbicas, especialmente en presencia de tumores de gran volumen o con invasión muscular.
Cuando la enfermedad alcanza etapas metastásicas, los signos sistémicos comienzan a cobrar protagonismo. En estos casos, pueden encontrarse hallazgos como hepatomegalia, indicativa de diseminación tumoral al hígado, o linfadenopatías palpables, particularmente en cadenas ganglionares pélvicas o inguinales. La invasión o compresión linfática también puede originar linfedema en las extremidades inferiores, reflejando una obstrucción del drenaje linfático provocada por la extensión local o regional del cáncer.
Exámenes diagnósticos
En el proceso diagnóstico del cáncer de vejiga, los estudios de laboratorio y las herramientas de imagen desempeñan un papel crucial en la identificación, estadificación y seguimiento de la enfermedad. La evaluación inicial suele comenzar con un análisis de orina, el cual revela en la mayoría de los casos la presencia de hematuria, ya sea microscópica —detectada solo mediante examen de laboratorio— o macroscópica, observable a simple vista como un cambio de color en la orina. Esta hematuria, consecuencia directa de la disrupción del urotelio por el crecimiento tumoral, constituye una manifestación temprana y frecuentemente la primera evidencia bioquímica de la neoplasia.
En ciertas ocasiones, la hematuria se acompaña de piuria, es decir, la presencia de leucocitos en la orina, lo cual refleja una respuesta inflamatoria local secundaria al tumor o, en algunos casos, una infección urinaria coexistente. Además, un pequeño número de pacientes puede presentar elevación de los niveles de nitrógeno ureico y creatinina, fenómeno conocido como azoemia. Este hallazgo se relaciona con la obstrucción del flujo urinario por compromiso tumoral de los uréteres, lo que conlleva deterioro de la función renal.
La anemia, otro hallazgo de laboratorio menos frecuente pero clínicamente relevante, puede surgir por pérdida sanguínea crónica a través de la orina o, en casos avanzados, como resultado de infiltración metastásica de la médula ósea, que compromete la producción de células sanguíneas normales.
En el contexto del diagnóstico no invasivo, el examen citológico de orina es una herramienta de considerable utilidad. A través de esta técnica, se identifican células exfoliadas del urotelio vesical, tanto normales como neoplásicas. La citología urinaria posee una alta sensibilidad para detectar carcinomas de alto grado y de estadio avanzado —en torno al ochenta al noventa por ciento—, pero es considerablemente menos eficaz en la detección de lesiones bien diferenciadas o no invasivas, con una sensibilidad que ronda el cincuenta por ciento. Esta limitación ha impulsado la investigación y el desarrollo de nuevos marcadores tumorales urinarios, dirigidos a mejorar la detección precoz, vigilar la recurrencia, predecir la progresión tumoral y valorar la respuesta al tratamiento.
En cuanto a los estudios por imágenes, las técnicas como la ecografía, la tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden revelar la presencia de masas intravesicales. No obstante, su papel principal radica en la evaluación del tracto urinario superior y la estadificación de lesiones avanzadas, ya que la confirmación definitiva del cáncer de vejiga requiere una evaluación endoscópica directa mediante cistoscopía.
La cistoureteroscopía constituye el pilar del diagnóstico, ya que permite la visualización directa de la mucosa vesical y la identificación de lesiones sospechosas. Si se confirma la presencia de un tumor durante este procedimiento —generalmente realizado bajo anestesia local— se programa una resección transuretral de la neoplasia, procedimiento que se realiza bajo anestesia general o regional. Esta resección no solo confirma el diagnóstico histológico, sino que también proporciona material para la estadificación patológica. En determinados casos, se realizan biopsias aleatorias del urotelio vesical y prostático con el fin de detectar enfermedad oculta y evaluar el riesgo de recurrencia o progresión.
El análisis anatomopatológico del tejido tumoral permite clasificar el grado de diferenciación de las células cancerosas. Este sistema de gradación se basa en características morfológicas como el tamaño celular, el grado de pleomorfismo, la tasa de mitosis y la hipercromasia nuclear. Por otra parte, la estadificación del cáncer vesical evalúa la profundidad de invasión de la pared vesical y la presencia o ausencia de metástasis regionales o a distancia. Tanto el grado como el estadio tumoral son determinantes fundamentales del pronóstico, ya que influyen directamente en el riesgo de recurrencia local y en la probabilidad de progresión hacia formas más agresivas de la enfermedad.
Cabe destacar que se han identificado diversas variantes histológicas del cáncer de vejiga, las cuales difieren en comportamiento biológico y respuesta terapéutica. El reconocimiento de estas variantes es esencial para la planificación del tratamiento, ya que algunas de ellas pueden requerir estrategias terapéuticas más intensivas o enfoques alternativos a los esquemas convencionales.
Tratamiento
El tratamiento del cáncer de vejiga se basa en una estrategia cuidadosamente estratificada que responde al comportamiento biológico del tumor, su grado de invasividad, y el riesgo de recurrencia o progresión. En el caso de los carcinomas vesicales no invasivos del músculo detrusor —clasificados como Tis (carcinoma in situ), Ta (tumores papilares no invasivos) y T1 (tumores que invaden la lámina propia sin alcanzar la capa muscular)— el abordaje terapéutico se centra inicialmente en una resección transuretral completa de la lesión. Esta intervención permite no solo la eliminación visible del tumor, sino también una evaluación histopatológica precisa del estadio y grado tumoral.
De manera complementaria, se recomienda en muchos casos la administración inmediata de una dosis única de quimioterapia intravesical, generalmente dentro de las primeras veinticuatro horas posteriores a la resección. Este tratamiento precoz tiene como objetivo eliminar células tumorales residuales que pudieran haber sido diseminadas durante el procedimiento quirúrgico, disminuyendo así el riesgo de siembra tumoral y reduciendo significativamente la tasa de recurrencia en el corto plazo.
No obstante, la vigilancia exclusiva tras la resección resulta insuficiente en pacientes con lesiones de alto grado o con carcinoma in situ, debido a su probabilidad elevada de recidiva y de progresión hacia formas más agresivas. En estos casos, se indica una terapia intravesical adyuvante adicional, con frecuencia mediante la instilación de agentes inmunoterapéuticos como el bacilo de Calmette-Guérin. Este tratamiento busca inducir una respuesta inmunitaria local capaz de controlar o erradicar focos residuales de enfermedad.
En pacientes con tumores T1 de alto grado, especialmente si son recurrentes o multifocales, se recomienda a menudo realizar una segunda resección transuretral. Esta práctica, conocida como re-resección, tiene el propósito de confirmar la ausencia de invasión muscular inadvertida y garantizar una adecuada evaluación histológica. Tal precisión diagnóstica es esencial antes de decidir la continuación con tratamiento conservador o escalar a intervenciones más radicales.
En determinados casos de cáncer T1 de alto grado, sobre todo cuando se presenta de forma agresiva o con recurrencias tempranas, se considera el abordaje quirúrgico definitivo mediante cistectomía radical. Esta intervención, que implica la extirpación completa de la vejiga urinaria, puede representar la opción más segura en términos de supervivencia a largo plazo para evitar la progresión hacia enfermedad muscular o metastásica.
Por otro lado, los tumores que ya han invadido la capa muscular (clasificados como T2 o superiores), aunque aún localizados, presentan un riesgo sustancial de diseminación a ganglios linfáticos regionales y de progresión sistémica. En este contexto, la estrategia terapéutica de elección es el tratamiento combinado con quimioterapia neoadyuvante seguida de cistectomía radical. La administración de agentes citotóxicos antes de la cirugía ha demostrado mejorar la supervivencia global y facilitar la resección quirúrgica, especialmente en casos con tumores voluminosos o localmente avanzados.
Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos ideales para una cirugía radical. En personas bien seleccionadas, generalmente con tumores unifocales, sin carcinoma in situ coexistente, y con una buena respuesta inicial a la resección transuretral, puede considerarse una estrategia conservadora conocida como terapia trimodal de preservación vesical. Esta modalidad integra una resección transuretral completa, seguida de quimioterapia sistémica con fármacos radiosensibilizantes y radioterapia externa dirigida a la vejiga. En manos expertas, esta opción terapéutica puede ofrecer resultados oncológicos comparables a la cistectomía radical, preservando al mismo tiempo la función vesical y la calidad de vida.
Terapia intravenosa
En el tratamiento del cáncer vesical no invasivo del músculo detrusor, una vez completada la resección transuretral del tumor, persiste un riesgo significativo de recurrencia tumoral, debido a la posibilidad de que queden células neoplásicas residuales o que se desarrollen nuevas lesiones en el urotelio previamente dañado. Para reducir este riesgo, se ha establecido el uso de agentes inmunoterapéuticos o quimioterapéuticos administrados directamente dentro de la vejiga, técnica conocida como terapia intravesical. Esta modalidad terapéutica consiste en la instilación del agente activo a través de un catéter uretral, lo que permite una exposición directa y sostenida de la mucosa vesical al tratamiento, minimizando los efectos sistémicos y maximizando la concentración local del fármaco.
Generalmente, los esquemas de tratamiento se aplican con una frecuencia semanal durante un periodo de seis a doce semanas, lo que constituye la fase de inducción. La eficacia del tratamiento puede potenciarse prolongando el tiempo de retención del agente intravesical, idealmente hasta dos horas, lo que favorece una interacción más prolongada entre el agente terapéutico y las células del urotelio. Además, se ha demostrado que la implementación de terapias de mantenimiento, consistentes en ciclos adicionales administrados durante meses posteriores al régimen inicial, mejora significativamente la tasa de control local y disminuye las recurrencias a largo plazo, especialmente en pacientes con enfermedad de alto riesgo.
Diversos fármacos han sido utilizados en este contexto, entre ellos la mitomicina C, la gemcitabina, el docetaxel, y la valrubicina, cada uno con mecanismos de acción citotóxicos dirigidos a interferir con la proliferación celular o inducir apoptosis en las células tumorales residuales. Sin embargo, el bacilo de Calmette-Guérin, una forma atenuada de Mycobacterium bovis, representa el agente más ampliamente validado en este tipo de tratamiento. Su eficacia no solo se limita a reducir las recurrencias, sino que también ha demostrado la capacidad única de prevenir la progresión del cáncer hacia estadios más avanzados, lo que lo convierte en el tratamiento de referencia para pacientes con carcinoma in situ o con tumores no invasivos de alto grado.
El bacilo de Calmette-Guérin actúa mediante la estimulación del sistema inmunológico local. Induce una respuesta inflamatoria controlada en la vejiga que involucra células presentadoras de antígenos, linfocitos y citocinas, creando un entorno hostil para las células tumorales y promoviendo su destrucción inmunomediada. Sin embargo, esta potente activación inmunitaria puede ocasionar efectos adversos, como síntomas irritativos durante la micción, hematuria, y en algunos casos, cistitis hemorrágica. En pacientes que desarrollan síntomas compatibles con infección sistémica secundaria al BCG, es necesario administrar un tratamiento específico con fármacos antituberculosos.
Una proporción significativa de pacientes, sin embargo, no responde adecuadamente al tratamiento con bacilo de Calmette-Guérin. Para estos casos, se han explorado nuevas estrategias terapéuticas, entre las cuales destaca la reciente aprobación de una terapia génica: el nadofaragene firadenovec-vncg. Este agente consiste en un vector adenoviral no replicativo que transporta el gen del interferón alfa-2b, promoviendo una potente respuesta inmunitaria antitumoral local. Esta terapia se ha convertido en una opción validada para pacientes con cáncer vesical no invasivo de alto riesgo resistente al BCG, marcando un hito como la primera terapia génica aprobada específicamente para esta indicación.
La disponibilidad global del bacilo de Calmette-Guérin ha sido limitada en los últimos años debido a problemas en la cadena de producción y distribución, lo cual ha obligado a priorizar su uso y ha estimulado la investigación en agentes alternativos. Actualmente, múltiples ensayos clínicos evalúan terapias inmunomoduladoras, nuevos vectores virales, inhibidores moleculares dirigidos, y combinaciones innovadoras, con el fin de ampliar el arsenal terapéutico y superar las limitaciones del tratamiento convencional.
Tratamiento quirúrgico
El tratamiento del cáncer de vejiga comienza, sin excepción, con la resección transuretral del tumor, procedimiento que cumple una triple función: permite confirmar el diagnóstico histopatológico, establecer con precisión el grado y el estadio del tumor, y, en aquellos casos donde la neoplasia es superficial, puede incluso ejercer un control terapéutico adecuado. Sin embargo, cuando la enfermedad invade el músculo detrusor —característica definitoria de los tumores clasificados como T2 o superiores— se requiere un abordaje terapéutico más intensivo, dado que el riesgo de progresión sistémica y metástasis ganglionares es considerablemente mayor.
En situaciones específicas, puede considerarse la cistectomía parcial, una cirugía más conservadora que consiste en la extirpación segmentaria de la vejiga. Este procedimiento es apropiado solamente en casos muy seleccionados, como cuando el tumor es único, se localiza en la cúpula vesical o se encuentra confinado dentro de un divertículo, sin evidencia de enfermedad multifocal, carcinoma in situ, ni compromiso del cuello vesical. Estas características anatómicas permiten realizar una resección completa con márgenes quirúrgicos negativos, preservando la función vesical sin comprometer la eficacia oncológica.
No obstante, la mayoría de los cánceres invasivos requieren una cistectomía radical, que constituye el tratamiento de elección para garantizar un control local adecuado y prevenir la diseminación metastásica. En los hombres, este procedimiento implica la extirpación completa de la vejiga urinaria junto con la próstata, las vesículas seminales, el tejido adiposo perivesical y las inserciones peritoneales circundantes. En las mujeres, la cirugía radical incluye la resección de la vejiga, el útero, el cuello uterino, la uretra, la bóveda vaginal anterior y, en muchos casos, también los ovarios. Sin embargo, en mujeres con tumores confinados a la cara anterior de la vejiga, puede plantearse una cirugía con preservación de los órganos reproductivos y parte de la vagina, lo cual puede tener un impacto positivo en la calidad de vida, especialmente en pacientes jóvenes o con deseo de conservar la función hormonal y sexual.
Independientemente del sexo, todos los pacientes sometidos a cistectomía radical requieren una linfadenectomía pélvica bilateral, dado que los ganglios linfáticos regionales son sitios frecuentes de diseminación microscópica y su evaluación es fundamental tanto para la estadificación como para la planificación terapéutica posterior.
En términos técnicos, la cistectomía radical puede realizarse por vía abierta tradicional o mediante técnicas mínimamente invasivas asistidas por robot. Estudios clínicos aleatorizados han demostrado que ambas modalidades ofrecen resultados oncológicos equivalentes y perfiles similares de complicaciones quirúrgicas. No obstante, la cirugía robótica ha mostrado ventajas importantes en parámetros perioperatorios, como menor pérdida sanguínea intraoperatoria, reducción en la necesidad de transfusiones y una convalecencia postoperatoria ligeramente más rápida, lo que la convierte en una opción cada vez más preferida en centros con experiencia.
Tras la cistectomía, se debe reconstruir una vía alternativa para la evacuación de la orina, ya que se ha extirpado el órgano de almacenamiento. La forma más común de derivación urinaria consiste en la creación de un conducto ileal o colónico —una porción aislada del intestino— que se exterioriza mediante una estoma hacia la pared abdominal, permitiendo que la orina drene continuamente a un dispositivo externo recolector. Esta técnica, conocida como derivación urinaria con conducto ileal, es eficaz, segura y aplicable en la mayoría de los pacientes.
Sin embargo, en pacientes cuidadosamente seleccionados —por lo general más jóvenes, con función renal y hepática conservadas, sin enfermedad uretral o ureteral residual y con una motivación clara para preservar la continencia— pueden considerarse formas de derivación urinaria continente. Estas técnicas implican la construcción de reservorios internos, hechos también a partir de segmentos intestinales, que permiten almacenar orina y vaciarla voluntariamente a través de la uretra o una estoma continente. Aunque más complejas técnicamente, estas alternativas ofrecen una mejor calidad de vida para ciertos individuos, al evitar la dependencia de un dispositivo externo.
Radioterapia
La radioterapia externa, cuando se administra en forma de dosis fraccionadas durante un periodo de seis a ocho semanas, constituye una modalidad terapéutica eficaz y en general bien tolerada en el tratamiento del cáncer de vejiga. Su aplicación progresiva permite una distribución controlada de la dosis total de radiación, lo que minimiza el daño a los tejidos circundantes. Sin embargo, pese a su perfil de tolerancia aceptable, entre un diez y un quince por ciento de los pacientes pueden desarrollar efectos adversos en órganos pélvicos vecinos, incluyendo la vejiga, el intestino delgado, el colon y el recto. Estas complicaciones pueden manifestarse como cistitis actínica, proctitis, hematuria persistente, diarrea o dolor abdominal crónico, lo cual limita la aplicabilidad de la radioterapia como tratamiento único.
Un problema clínico importante asociado a la radioterapia exclusiva es la elevada tasa de recurrencia local del tumor, que oscila entre el treinta y el setenta por ciento según las series publicadas. Esta alta incidencia de recaídas refleja la dificultad de erradicar completamente el cáncer solo mediante radiación, especialmente en tumores de alto grado o con patrones de invasión más agresivos. Para contrarrestar esta limitación, la radioterapia se combina habitualmente con quimioterapia sistémica que actúa como radiosensibilizante, es decir, que potencia los efectos citotóxicos de la radiación sobre las células tumorales. Esta estrategia combinada —conocida como quimiorradiación— ha demostrado mejorar significativamente la tasa de respuesta completa y disminuir las probabilidades de recurrencia.
El enfoque de preservar la vejiga a través de quimiorradiación se ha convertido en una alternativa terapéutica válida para pacientes seleccionados que desean evitar una cistectomía radical y mantener la funcionalidad del órgano. Este tratamiento conservador es más eficaz en individuos con tumores solitarios, de estadio T2 o T3 limitado, sin obstrucción ureteral ni evidencia de diseminación multifocal o carcinoma in situ. La selección rigurosa del paciente es esencial, ya que el éxito del tratamiento depende no solo de las características oncológicas del tumor, sino también de una respuesta adecuada a la resección transuretral inicial, la ausencia de factores anatómicos desfavorables y el seguimiento clínico estricto posterior.
Además, la radioterapia, con o sin quimioterapia, tiene un rol importante en pacientes con cánceres localizados que no son candidatos adecuados para una cirugía radical, ya sea por comorbilidades médicas significativas, edad avanzada, fragilidad o rechazo personal a la intervención quirúrgica. Asimismo, puede ser utilizada con fines paliativos en pacientes con enfermedad metastásica avanzada para aliviar síntomas locales, como hematuria, dolor pélvico o tenesmo vesical, contribuyendo a mejorar la calidad de vida.
Una consideración crítica en el uso de radioterapia como tratamiento primario del cáncer vesical es la posibilidad de realizar una cistectomía de rescate en caso de recurrencia local o progresión. Esta intervención quirúrgica secundaria, realizada tras el fracaso de la radioterapia, es técnicamente más desafiante y conlleva un riesgo quirúrgico significativamente mayor. Las adherencias tisulares, la fibrosis inducida por la radiación y la alteración anatómica del campo quirúrgico aumentan la complejidad del procedimiento y elevan la probabilidad de complicaciones perioperatorias, como infecciones, fístulas, sangrado o disfunción intestinal.
Quimioterapia
La quimioterapia sistémica representa un pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de vejiga con comportamiento invasivo, y su uso está claramente indicado en pacientes con enfermedad que compromete el músculo detrusor, en casos localmente avanzados, así como en presencia de metástasis. Esta modalidad terapéutica no solo se emplea con intención curativa en estadios iniciales avanzados, sino también como estrategia paliativa en situaciones de enfermedad diseminada.
En el contexto del cáncer músculo-invasivo, la quimioterapia suele administrarse antes de la cirugía radical o de la radioterapia, en lo que se denomina tratamiento neoadyuvante. Esta estrategia tiene como objetivo reducir el volumen tumoral, facilitar la resección quirúrgica completa y tratar de manera temprana posibles focos micrometastásicos que no son detectables mediante los estudios de imagen convencionales. Diversos ensayos clínicos han demostrado que esta aproximación mejora la supervivencia global y prolonga el intervalo libre de progresión, particularmente en aquellos pacientes que presentan una respuesta significativa al tratamiento.
La combinación de agentes quimioterapéuticos basada en cisplatino constituye el régimen preferido debido a su eficacia probada. Este tipo de tratamiento logra tasas de respuesta parcial o completa en aproximadamente un quince a cuarenta y cinco por ciento de los casos, lo que representa un beneficio clínico sustancial en comparación con terapias locales aisladas. Existen distintos esquemas terapéuticos cisplatino-basados; uno de los más estudiados y utilizados históricamente es el régimen MVAC, que combina metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino. Recientemente, se ha demostrado que una variante de este régimen administrada en un esquema de dosis intensificada o “dose-dense” produce una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión a tres años, comparado con otro régimen común que combina gemcitabina y cisplatino. Esta evidencia ha reafirmado la utilidad del MVAC en pacientes con buena reserva funcional y tolerancia a la toxicidad del tratamiento.
Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos idóneos para recibir cisplatino. Factores como disfunción renal, deterioro del estado general o comorbilidades significativas pueden contraindicar su uso. En estos casos, se recomienda proceder directamente a la cistectomía radical si esta es viable, o bien considerar la participación en ensayos clínicos que exploren terapias alternativas, incluyendo inmunoterapia o nuevos agentes dirigidos.
Además del uso neoadyuvante, la quimioterapia también puede administrarse en forma adyuvante, es decir, posterior a la cirugía, especialmente en pacientes con alto riesgo de recaída. Este grupo incluye a aquellos con invasión tumoral más allá de la vejiga (invasión extravesical) o con metástasis ganglionares detectadas en la linfadenectomía pélvica. En estos casos, el objetivo de la quimioterapia es eliminar células tumorales residuales y reducir el riesgo de recurrencia sistémica.
A pesar del tratamiento radical, un porcentaje considerable de pacientes desarrollará enfermedad metastásica. Alrededor del quince por ciento de los casos presentan metástasis al momento del diagnóstico inicial, y hasta un cuarenta por ciento de los pacientes tratados inicialmente como enfermedad localizada pueden desarrollar diseminación metastásica en los dos años posteriores a la cistectomía. Esto pone de manifiesto el comportamiento biológico agresivo del cáncer vesical y la necesidad de intervenciones sistémicas tempranas que controlen la enfermedad a nivel microscópico y reduzcan la mortalidad relacionada con recurrencias ocultas.
Inmunoterapia
En los últimos años, el desarrollo de inmunoterapias dirigidas ha revolucionado el abordaje del cáncer urotelial, particularmente en sus formas localmente avanzadas y metastásicas. La introducción de inhibidores de puntos de control inmunológico ha proporcionado una alternativa terapéutica eficaz para pacientes que no responden adecuadamente a la quimioterapia tradicional, así como una opción de tratamiento primaria o complementaria en situaciones clínicas específicas.
Los puntos de control inmunológico, como el eje PD-1/PD-L1, son mecanismos fisiológicos que regulan la respuesta inmunitaria, previniendo una activación excesiva que podría resultar en autoinmunidad. Sin embargo, muchas células tumorales aprovechan esta vía para evadir el reconocimiento inmunológico, expresando ligandos como PD-L1 en su superficie que inhiben la activación de linfocitos T citotóxicos. Los fármacos inhibidores de estos puntos de control actúan bloqueando dicha interacción, restaurando la actividad inmunitaria dirigida contra las células malignas.
Actualmente, han sido aprobados varios inhibidores tanto del receptor PD-1 (como nivolumab y pembrolizumab) como de su ligando PD-L1 (como atezolizumab, durvalumab y avelumab) para el tratamiento del cáncer urotelial. Estas terapias han sido autorizadas principalmente en el contexto de segunda línea para pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que han progresado durante o después de haber recibido quimioterapia basada en platino. En este escenario clínico, estas inmunoterapias han mostrado tasas de respuesta objetivas que oscilan entre el diecisiete y el veinticinco por ciento, cifras modestas pero clínicamente relevantes si se considera la durabilidad de las respuestas, que en muchos casos se prolongan en el tiempo más allá de lo observado con otros tratamientos sistémicos.
Además de su uso en segunda línea, algunos de estos agentes han sido aprobados como tratamientos de primera línea en pacientes que no son aptos para recibir cisplatino. Por ejemplo, atezolizumab y pembrolizumab pueden utilizarse en pacientes con tumores que expresan PD-L1 o en aquellos completamente inelegibles para cualquier esquema de quimioterapia con platino, independientemente del estatus de expresión de PD-L1. Esta indicación cubre a un grupo de pacientes con necesidades terapéuticas no cubiertas por los enfoques convencionales, como individuos con función renal comprometida o con comorbilidades significativas.
Recientemente, se ha aprobado el uso de nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina como tratamiento de primera línea en adultos con carcinoma urotelial irresecable o metastásico. Esta estrategia de combinación refleja la evolución hacia tratamientos sinérgicos que integran quimioterapia e inmunoterapia desde fases tempranas de la enfermedad avanzada, con el objetivo de mejorar la tasa de respuesta y el control tumoral sostenido.
En el ámbito de la enfermedad no invasiva del músculo detrusor, el uso de inmunoterapia también ha cobrado relevancia. Basado en los resultados de un estudio fase II de un solo brazo, pembrolizumab ha sido aprobado para pacientes con cáncer vesical de alto riesgo no invasivo del músculo que han fracasado al tratamiento intravesical con bacilo de Calmette-Guérin. Esta aprobación marca un hito al ofrecer una alternativa sistémica inmunomoduladora en una enfermedad que previamente se consideraba exclusivamente tratable con terapias locales.
Por otro lado, en el entorno adyuvante, es decir, tras la cistectomía radical o la nefroureterectomía, nivolumab ha sido aprobado para pacientes con carcinoma urotelial que presentan un alto riesgo de recurrencia, ya sea por afectación ganglionar, invasión local extensa o márgenes quirúrgicos comprometidos. Esta indicación busca reducir la probabilidad de recaída en pacientes con enfermedad aparentemente localizada, pero con riesgo significativo de diseminación micrometastásica.
Paralelamente, se desarrollan ensayos clínicos que investigan el papel de la inmunoterapia en el contexto neoadyuvante, es decir, antes de la cirugía radical. Los resultados preliminares de múltiples estudios de pequeña escala han demostrado tasas de respuesta patológica completa que varían entre el treinta y uno y el cuarenta y seis por ciento, lo cual sugiere un beneficio potencial en el control temprano de la enfermedad y una posible reducción de la necesidad de cirugías tan radicales como la cistectomía.
Otros tratamientos
En el tratamiento del carcinoma urotelial avanzado o metastásico, el enfoque terapéutico ha evolucionado significativamente gracias a la incorporación de terapias dirigidas y conjugados anticuerpo-fármaco que actúan sobre alteraciones moleculares específicas o dianas altamente expresadas en las células tumorales. Estas estrategias han demostrado eficacia clínica notable en pacientes con enfermedad refractaria a líneas previas de tratamiento, ampliando las posibilidades de control tumoral y prolongación de la supervivencia.
Una de las vías moleculares de interés creciente en oncología urotelial es la del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR, por sus siglas en inglés). Mutaciones activadoras o fusiones génicas en FGFR —especialmente en FGFR3— han sido identificadas en un porcentaje significativo de carcinomas uroteliales, particularmente en tumores de alto grado no invasivos del músculo y también en una fracción de cánceres metastásicos. Estas alteraciones promueven la proliferación celular desregulada, la angiogénesis y la evasión de mecanismos apoptóticos, lo que convierte a la vía FGFR en una diana terapéutica racional y clínicamente relevante.
Erdafitinib, un inhibidor oral de la tirosina cinasa que actúa sobre FGFR1–4, ha sido aprobado para pacientes con carcinoma urotelial metastásico cuyos tumores albergan alteraciones patogénicas en FGFR y que han progresado tras recibir una terapia sistémica inicial. En este subgrupo molecularmente definido, erdafitinib ha mostrado tasas de respuesta objetivas de hasta un cuarenta por ciento, lo cual representa un avance clínico importante en un escenario caracterizado tradicionalmente por opciones terapéuticas limitadas. La identificación de estas mutaciones requiere pruebas genómicas especializadas en el tejido tumoral, destacando así la importancia de la medicina de precisión en el manejo contemporáneo del cáncer urotelial.
Por otro lado, el desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco ha aportado una nueva dimensión terapéutica al tratamiento del cáncer de vejiga. Enfortumab vedotina representa el primer agente de esta clase aprobado para pacientes con carcinoma urotelial avanzado o metastásico. Este fármaco combina un anticuerpo monoclonal dirigido contra Nectin-4 —una proteína de adhesión celular ampliamente expresada en células de carcinoma urotelial— con un agente citotóxico unido covalentemente, que se libera de forma intracelular una vez internalizado por la célula tumoral. Este mecanismo de acción permite una alta especificidad y una destrucción dirigida de las células malignas.
Los estudios clínicos han demostrado que enfortumab vedotina logra una tasa de respuesta global del cuarenta y cuatro por ciento en pacientes que ya han recibido múltiples líneas de tratamiento, incluyendo inmunoterapia y quimioterapia con platino, con una tasa de respuesta completa del doce por ciento. Estos resultados son particularmente alentadores en una población con enfermedad refractaria, donde las opciones previas ofrecían respuestas limitadas y poco duraderas.
Más recientemente, el ensayo clínico EV302 ha generado un cambio de paradigma en el tratamiento de primera línea del cáncer urotelial metastásico. En este estudio, se comparó el régimen tradicional de quimioterapia basada en platino con una combinación de enfortumab vedotina y pembrolizumab, un inhibidor de PD-1. Los resultados mostraron una mejora significativa en la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en el grupo que recibió la combinación inmuno-dirigida, lo que sugiere que esta estrategia podría reemplazar a la quimioterapia como tratamiento estándar inicial en muchos pacientes con enfermedad avanzada.
Pronóstico
La frecuencia con la que el cáncer de vejiga recurre y progresa está estrechamente vinculada con el grado histológico del tumor, lo que refleja el nivel de diferenciación celular y la agresividad biológica de la neoplasia. En los tumores de bajo grado, que muestran una arquitectura celular más conservada y menor actividad mitótica, la progresión hacia estadios más avanzados es relativamente infrecuente, ocurriendo en aproximadamente entre un diecinueve y un treinta y siete por ciento de los casos. Sin embargo, la recurrencia puede presentarse con mayor frecuencia, lo que subraya la naturaleza crónica y multifocal de la enfermedad en este grupo.
Por otro lado, las lesiones de alto grado, caracterizadas por un marcado pleomorfismo, alta tasa de mitosis y pérdida de la diferenciación normal, tienden a mostrar una evolución más agresiva. En estos tumores poco diferenciados, la progresión ocurre en un porcentaje significativamente mayor, estimado entre un treinta y tres y un sesenta y siete por ciento, reflejando un comportamiento biológico más invasivo y un mayor potencial metastásico. Esta progresión se traduce en una invasión más profunda del músculo detrusor y la eventual diseminación hacia ganglios linfáticos regionales y órganos distantes.
El carcinoma in situ, que representa una forma plana y altamente agresiva de tumor urotelial, se encuentra comúnmente en asociación con tumores papilares de la vejiga. Su presencia es un marcador clínico y patológico relevante, ya que identifica a pacientes con un riesgo considerablemente elevado tanto para la recurrencia como para la progresión de la enfermedad. Esta condición, a menudo asintomática y detectable solo mediante estudios citológicos o biopsias, requiere un manejo terapéutico riguroso y vigilancia estrecha.
Al momento del diagnóstico inicial, la mayoría de los cánceres vesicales, aproximadamente entre el cincuenta y el ochenta por ciento, se presentan como neoplasias no invasivas del músculo, correspondiendo a los estadios Ta, Tis o T1. Estos estadios se caracterizan por la limitación del tumor a las capas superficiales de la mucosa o submucosa, sin infiltración del músculo detrusor. Cuando estos tumores se manejan adecuadamente mediante resección transuretral completa y, en su caso, terapias intravesicales adyuvantes, la aparición de metástasis ganglionares y la progresión a enfermedad músculo-invasiva son poco comunes. En consecuencia, la supervivencia a cinco años en este grupo de pacientes es excelente, alcanzando aproximadamente el ochenta y uno por ciento.
En contraste, para aquellos pacientes con enfermedad músculo-invasiva, representada por los estadios T2 y T3, la prognosis es más reservada. Tras la realización de una cistectomía radical, la supervivencia a cinco años oscila entre el cincuenta y el setenta y cinco por ciento, reflejando la mayor dificultad para un control local y sistémico efectivo de la enfermedad. Finalmente, en los casos en los que el cáncer se presenta inicialmente con metástasis, la supervivencia a largo plazo es excepcionalmente rara, evidenciando la necesidad de terapias sistémicas más efectivas y estrategias innovadoras para mejorar los resultados en este grupo de alto riesgo.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Bajorin DF et al. Adjuvant nivolumab versus placebo in muscleinvasive urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:2102. [PMID: 34077643]
- Balar AV et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021;22:919. [PMID: 34051177]
- Catto JWF et al; iROC Study Team. Effect of robot-assisted radical cystectomy with intra-corporeal urinary diversion vs open radical cystectomy on 90-day morbidity and mortality among patients with bladder cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2022;327:2092. [PMID: 35569079]
- National Comprehensive Cancer Network. Bladder Cancer, Version 3.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2023. 2023 May 25. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf
- Pfister C et al; VESPER Trial Investigators. Dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin or gemcitabine and cisplatin as perioperative chemotherapy for patients with nonmetastatic muscle-invasive bladder cancer: results of the GETUG-AFU V05 VESPER trial. J Clin Oncol. 2022;40:2013. [PMID: 35254888]
- Powles T et al; KEYNOTE-361 Investigators. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:931. [PMID: 34051178]
