Clasificación de las variaciones en el número de copias
Las Variaciones en el Número de Copias (CNV, por sus siglas en inglés) representan un fenómeno genómico caracterizado por cambios a gran escala en la cantidad de ADN en un cromosoma específico. Este término se utiliza para describir eventos donde se observa una ganancia o pérdida significativa de segmentos de ADN en comparación con los cambios más pequeños asociados con inserciones, deleciones o indels (inserciones/deleciones).
La ganancia o pérdida de copias de ADN en una CNV puede abarcar desde varios kilobases hasta megabases de material genético. Estas variaciones pueden ocurrir en cualquier parte del genoma y afectar la cantidad de genes y elementos regulatorios presentes en la región afectada. Las CNV son una forma esencial de variación genómica que contribuye a la diversidad genética entre individuos de una población.
Las CNV pueden surgir a través de diversos mecanismos. Una ganancia de copias puede ocurrir por duplicaciones de segmentos de ADN, ya sea mediante eventos de recombinación desigual o procesos de duplicación génica. Por otro lado, la pérdida de copias puede ser el resultado de deleciones genómicas, donde se pierden secciones de ADN.
Las implicaciones de las CNV son significativas en términos de variabilidad genética y susceptibilidad a enfermedades. Algunas CNV pueden no tener efectos apreciables, mientras que otras pueden contribuir a trastornos genéticos o predisposición a enfermedades. Además, las CNV pueden tener impactos en la evolución biológica, ya que pueden generar variaciones que pueden ser seleccionadas a lo largo del tiempo.
En comparación, los términos “inserción”, “deleción” e “indel” se refieren a cambios más pequeños en la secuencia de ADN. Las inserciones implican la adición de nucleótidos, las deleciones involucran la pérdida de nucleótidos y los indels se refieren a la combinación de ambos eventos. Estos cambios son de menor magnitud que las CNV y pueden afectar la estructura de un solo gen o incluso de un solo nucleótido.
Cambios estructurales en el genoma
Cada individuo exhibe un promedio de alrededor de 1,000 Variantes en el Número de Copias (CNV), que representan cambios estructurales en el genoma. Estas variaciones pueden tener tamaños que van desde 500 pares de bases (pb) hasta 1.2 millones de pb. Estos eventos estructurales consisten en ganancias o pérdidas de CNV, que incluyen deleciones, inserciones, duplicaciones y triplicaciones, así como reordenamientos equilibrados, como inversiones genómicas y translocaciones equilibradas.
Las CNV más pequeñas, con dimensiones inferiores a 1 kilopar de bases (kb), y los indels (inserciones o deleciones menores a 100 pb) son más frecuentes que los reordenamientos mayores. Esto se debe a que, desde un punto de vista biológico, estas variaciones más pequeñas son generalmente mejor toleradas por los organismos. Las CNV y los indels a menudo ocurren en regiones del genoma que no codifican para proteínas y, por lo tanto, tienen menos impacto en la función génica esencial.
A pesar de que el número de CNV es significativamente menor que el número de Variantes de un Solo Nucleótido (SNV), que son cambios en un solo par de bases, la cantidad total de pares de bases afectados por CNV es mayor. Esto se debe a que las CNV abarcan segmentos más extensos de ADN, y cuando se suman, representan una proporción considerable del genoma. En otras palabras, aunque hay menos eventos CNV en términos de número, la extensión de los cambios a nivel de pares de bases es considerable.
Estas variaciones estructurales en el genoma humano son parte natural de la variabilidad genética entre individuos. Juegan un papel importante en la diversidad genética de las poblaciones y pueden contribuir a la adaptación evolutiva. Sin embargo, algunas CNV también están asociadas con enfermedades genéticas y predisposiciones a condiciones médicas, destacando la importancia de comprender y caracterizar estas variaciones para la salud humana.
Clasificación
Existen dos clases principales de Variaciones en el Número de Copias (CNV). La primera categoría son los reordenamientos recurrentes, que incluyen deleciones, duplicaciones o inversiones, y se producen mediante recombinación homóloga no alélica entre repeticiones de copias bajas. En este caso, la posición fija de estas repeticiones de copias bajas o duplicaciones segmentarias da como resultado reordenamientos recurrentes de un tamaño típico para una región específica en el genoma humano.
La recombinación homóloga no alélica entre repeticiones de copias bajas conduce a deleciones o duplicaciones recíprocas de la región genómica situada entre ellas. Por otro lado, cuando la recombinación homóloga no alélica ocurre entre repeticiones de copias bajas con orientaciones opuestas, se produce una inversión del segmento genómico interviniente. Estos eventos recurrentes son observados con frecuencia y pueden tener un impacto importante en la variabilidad genómica y en la predisposición a enfermedades.
La segunda categoría de CNV son los reordenamientos no recurrentes, que probablemente son causados por mecanismos de recombinación no homólogos. En estos casos, es común observar microhomología en los puntos de rotura, lo que sugiere que la recombinación no homóloga puede involucrar secuencias cortas de homología entre los extremos rotos. Estos eventos no recurrentes son más heterogéneos en tamaño y pueden ser el resultado de varios procesos que involucran roturas en el ADN y la reorganización subsiguiente.
Una categoría adicional de reordenamientos no recurrentes de tamaño variable podría deberse a un mecanismo de unión terminal no homólogo. En este caso, los extremos rotos del ADN se unen sin utilizar una secuencia de homología significativa, lo que puede dar lugar a cambios estructurales en el genoma.
Un mecanismo importante, especialmente para los reordenamientos complejos, es el mecanismo de replicación mediado por microhomología inducida por rotura. En este proceso, la rotura del ADN durante la replicación se resuelve mediante la utilización de microhomologías en los extremos rotos para llevar a cabo la reparación y reorganización del genoma.
Clasificación de las variaciones en el número de copias
Importancia médica
Las Variaciones en el Número de Copias (CNV) están asociadas a una variedad de condiciones y enfermedades, incluyendo enfermedades mendelianas, rasgos mendelianos (como enfermedades complejas) y rasgos comunes, incluidos los neuroconductuales. Aunque algunas CNV son benignas, otras pueden tener implicaciones significativas para la salud y la expresión fenotípica de un individuo.
Las CNV pueden contribuir a enfermedades mendelianas al interrumpir la estructura de los genes o al alterar el número de copias de genes que son sensibles a la dosis. Interrumpir la estructura de un gen puede llevar a su mal funcionamiento o a la pérdida de su función normal, lo que resulta en condiciones patológicas. Del mismo modo, cambios en el número de copias de ciertos genes pueden afectar la cantidad de proteínas producidas, lo que también puede tener consecuencias en la salud.
En el contexto de enfermedades complejas, donde múltiples genes y factores genéticos contribuyen a la susceptibilidad, las CNV pueden desempeñar un papel significativo. Se ha observado que ciertas CNV están asociadas con predisposiciones genéticas a enfermedades complejas como el cáncer, enfermedades cardíacas y trastornos neuropsiquiátricos.
Además de su impacto directo en los genes, las CNV que afectan a secuencias no genéticas y dejan el gen en sí intacto también pueden tener efectos a largo plazo. Estas variaciones pueden influir en la regulación génica y en la arquitectura tridimensional del genoma, afectando la forma en que los genes interactúan y se expresan.
Es importante destacar que, aunque algunas CNV se asocian claramente con enfermedades, muchas son benignas y forman parte de la variación genética normal entre individuos. La tolerancia biológica a estas variaciones puede depender de la función específica de los genes afectados y de la naturaleza exacta de la CNV.
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