¿Cuáles son las causas genéticas de pancreatitis crónica?
La pancreatitis crónica es un padecimiento inflamatorio crónico incurable, de origen multifactorial, cuya presentación es muy variable.
Hay evidencia de inflamación crónica, como la fibrosis, ectasia ductal y atrofia acinar aunque estos cambios también existen en pacientes ancianos asintomáticos.
Tiene una prevalencia que va desde 5 a 40 personas por cada 100 000 habitantes, con considerable variación geográfica. Las diferencias en los criterios diagnósticos, nutrición regional, consumo de alcohol y acceso a la atención médica explican las variaciones en la frecuencia del diagnóstico, pero la incidencia general de la enfermedad ha aumentado de manera progresiva en los últimos 50 años.
La pancreatitis crónica tiene muchas causas que incluyen:
- mutaciones genéticas.
- exposición a alcohol.
- obstrucción ductal por traumatismo, cálculos biliares o tumores.
- enfermedades metabólicas como hiperlipidemia e hiperparatiroidismo.
- enfermedad autoinmunitaria.
- causas nutricionales
En una cantidad significativa de pacientes no se identifica una causa de la enfermedad, a pesar de extensas pruebas y se dice que tienen pancreatitis crónica idiopática.
Causas genéticas
Se han descrito patrones familiares de pancreatitis crónica no alcohólica en todo el mundo y se observó un patrón familiar. Por lo general, las manifestaciones comienzan en la infancia o adolescencia con dolor abdominal y en los estudios de imágenes se descubre pancreatitis crónica calcificada. Es frecuente la disfunción pancreática progresiva y muchos pacientes se presentan con síntomas por obstrucción del conducto pancreático. El riesgo de carcinoma subsiguiente es alto, la edad de inicio del carcinoma casi siempre es > 50 años. Este trastorno se hereda con un patrón autosómico dominante con penetrancia del 80% y expresión variable. La incidencia es igual en personas de ambos sexos.
Se ha identificado una relación de la pancreatitis hereditaria con el cromosoma 7q35. La secuenciación de la región reveló ocho genes del
tripsinógeno. El análisis de mutaciones reveló una mutación con cambio de aminoácido que producía la sustitución de Arg por His en la posición 117 del gen del tripsinógeno catiónico o PRSS1, uno de los principales sitios proteolíticos de la tripsina. Esta mutación con ganancia de función produce una producción excesiva de tripsinógeno, lo que da lugar a la actividad proteolítica persistente y descontrolada, con autodestrucción dentro del páncreas.
La mutación en la posición 117 de PRSS1 y una mutación adicional, conocida en conjunto como mutaciones R122H y N291 de PRSS1, causan casi dos tercios de los casos de pancreatitis hereditaria. En algunos casos ocurre una mutación con ganancia de función en el gen del tripsinógeno aniónico, PRSS2. Se descubrió que SPINK1, un inhibidor de la tripsina inducido por la inflamación secretado en las células acinares, participa en la pancreatitis hereditaria. SPINK1 inhibe de manera específica la acción de la tripsina mediante el antagonismo competitivo del sitio activo de la enzima.
Se ha confirmado una relación de las mutaciones SPINK1 con pérdida de función y las formas familiares e idiopáticas de pancreatitis crónica, además de la llamada pancreatitis tropical. Las mutaciones SPINK1 también son frecuentes en la población general.
Por lo tanto, la pancreatitis hereditaria se debe a una o más mutaciones que incapacitan un proceso de autoprotección que en condiciones normales previene la proteólisis dentro del páncreas.
La fibrosis quística, llamada en un principio fibrosis quística del páncreas, se debe a diversas mutaciones en el receptor transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane receptor). El CFTR se encuentra en las células de los conductos pancreáticos y controla la cantidad de cloro y bicarbonato secretados al jugo pancreático alcalino normal. El gen CFTR contiene más de 4,300 nucleótidos divididos en 24 exones que codifican una proteína de 1,480 aminoácidos. Se han publicado más de 1 000 polimorfismos y muchos son frecuentes.
La mutación CFTR relacionada con la enfermedad pulmonar típica, F508, rara vez se observa en la pancreatitis crónica. No obstante, se han encontrado otras mutaciones CFTR en relación con la pancreatitis idiopática crónica y pancreatitis autoinmunitaria, en la que las alteraciones pulmonares, intestinales y cutáneas de la enfermedad son asintomáticas.
Se han realizado muchos estudios para determinar si existen anomalías genéticas específicas relacionadas con la pancreatitis crónica alcohólica y cuáles podrían conferir susceptibilidad a la enfermedad. Se demostró una tasa de 5.8% de mutaciones SPINK1
en pacientes con pancreatitis alcohólica. Existe una variante común del DNA en el cromosoma X en 26% de los varones sin pancreatitis, pero asciende a casi 50% de los varones con diagnóstico de pancreatitis alcohólica. La variante implica al gen de la claudina 2 (CLDN2), que codifica la proteína transportadora normal que existe en las células ductales. En casos de pancreatitis crónica, la expresión de
la proteína CLDN2 en las células acinares es excesiva, lo que puede alterar la dinámica secretora para la liberación de la enzima. La
anomalía no parece causar pancreatitis, pero si ésta se desarrolla por cualquier razón en una persona con la variante de CLDN2, es
más probable que desarrolle pancreatitis crónica; el riesgo aumenta aún más entre los consumidores de alcohol.
Sólo 10% de las mujeres tienen la variante ligada al cromosoma X en ambos cromosomas X y la mayor parte de aquellas con la variante de CLDN2 en un cromosoma X parecen estar protegidas de la pancreatitis crónica alcohólica por el otro cromosoma X, si es normal. Como los varones sólo tienen un cromosoma X, carecen de protección si heredan una mutación en CLDN2. Esto permite explicar la elevada prevalencia de pancreatitis crónica alcohólica entre los varones. Lo anterior demuestra que un elemento genético contribuye en muchos
casos de la enfermedad.
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