La pielonefritis aguda es una enfermedad inflamatoria infecciosa que afecta tanto al parénquima renal como a la pelvis renal. Se trata de una condición médica grave que involucra una infección bacteriana de las estructuras del riñón, generando inflamación y alteraciones en su función. La etiología más frecuente de esta patología está asociada a bacterias Gramnegativas, siendo Escherichia coli la causa predominante. Sin embargo, otros patógenos Gramnegativos también pueden involucrarse, como Proteus, Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas. Estas bacterias son comúnmente responsables de la ascensión de la infección desde las vías urinarias bajas hacia los riñones, lo que explica la progresión de la enfermedad en muchos casos.
El mecanismo de propagación de la infección en la pielonefritis aguda sigue, en la mayoría de los casos, una ruta ascendente. Esto significa que las bacterias responsables de la infección se originan en la uretra o la vejiga y ascienden a través de la uretra hacia los uréteres y, finalmente, a los riñones. Este proceso ocurre principalmente en individuos que presentan condiciones predisponentes, como obstrucciones urinarias, reflujo vesicoureteral o disfunciones en el sistema de defensa del tracto urinario. La ascensión bacteriana es facilitada por factores como la presencia de infecciones urinarias no tratadas adecuadamente, la acumulación de orina o la presencia de cálculos renales que pueden actuar como reservorios bacterianos.
Aunque las bacterias Gramnegativas son los agentes más comunes en la pielonefritis aguda, también pueden implicarse bacterias Grampositivas, aunque en menor frecuencia. Entre estas, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus son los patógenos más relevantes. Sin embargo, Staphylococcus aureus no sigue el mismo patrón de diseminación ascendente que las bacterias Gramnegativas, sino que tiende a propagarse por vía hematógena. Es decir, Staphylococcus aureus puede llegar al riñón a través del torrente sanguíneo, lo cual sugiere una infección primaria en otros sitios del cuerpo, como la piel, los huesos o las articulaciones, que se disemina hacia los riñones.
La infección por Staphylococcus aureus puede ser particularmente grave, ya que este microorganismo tiene la capacidad de formar abscesos renales, lo que puede llevar a complicaciones serias como sepsis o insuficiencia renal. El mecanismo hematógeno de diseminación es característico de infecciones que no están limitadas a un área local del tracto urinario, sino que involucran una diseminación sistémica.
Manifestaciones clínicas
La pielonefritis aguda se caracteriza por una serie de síntomas y signos clínicos que reflejan la inflamación y la infección de los riñones. Los síntomas suelen presentarse de forma abrupta y pueden variar en intensidad según la gravedad de la infección y la respuesta del paciente. Entre los síntomas más comunes se encuentran la fiebre, el dolor en el flanco, los escalofríos y los síntomas irritativos al orinar, como la urgencia, la frecuencia y la disuria.
La fiebre es un hallazgo clásico en la pielonefritis aguda, y su presencia se debe a la respuesta inflamatoria del cuerpo ante la infección bacteriana. El aumento de la temperatura corporal es un mecanismo de defensa del organismo para tratar de inhibir la replicación bacteriana. El dolor en el flanco, por su parte, es un síntoma característico que refleja la inflamación e irritación del tejido renal y las estructuras circundantes. Este dolor puede ser de moderado a severo y generalmente se localiza en la región posterior del abdomen, justo debajo de las costillas, donde se encuentran los riñones. Los escalofríos, que suelen acompañar a la fiebre, son también un reflejo de la respuesta inmunológica del cuerpo frente a la infección, mientras que los síntomas irritativos al orinar, como la urgencia, la frecuencia y la disuria (dolor al orinar), son indicativos de que la infección ha ascendido desde las vías urinarias bajas.
En muchos casos, los pacientes con pielonefritis aguda también experimentan síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos y, en algunos casos, diarrea. Estos síntomas pueden ser consecuencia tanto de la respuesta sistémica a la infección como de la afectación de las estructuras cercanas al riñón, que pueden generar un efecto reflejo sobre el sistema digestivo. La presencia de estos síntomas gastrointestinales puede dificultar la diferenciación de la pielonefritis aguda de otras afecciones que se manifiestan de manera similar, como las infecciones gastrointestinales.
En cuanto a los signos clínicos, la fiebre y la taquicardia son los más frecuentes y están relacionados con la respuesta generalizada del cuerpo a la infección. La fiebre, como se mencionó previamente, es un indicio de que el cuerpo está luchando contra la infección, mientras que la taquicardia (un aumento en la frecuencia cardíaca) es un reflejo de la respuesta autonómica al estrés provocado por la fiebre y la inflamación sistémica. Otro signo relevante en la pielonefritis aguda es la sensibilidad en el ángulo costovertebral, también conocida como el signo de Giordano. Este signo se refiere a la dolorosidad que se puede generar al golpear ligeramente sobre la región de la espalda a la altura de la costilla inferior, sobre la zona donde se encuentra el riñón. La sensibilidad en esta área es generalmente pronunciada en los pacientes con pielonefritis aguda y constituye un indicio de inflamación renal.
Exámenes diagnósticos
El diagnóstico de la pielonefritis aguda se complementa con una serie de hallazgos de laboratorio e imágenes que ayudan a confirmar la presencia de la infección, así como a identificar la gravedad y posibles complicaciones. Estos estudios permiten obtener una visión más completa de la condición del paciente y de la extensión de la afectación renal.
Hallazgos de laboratorio
El hemograma completo, o recuento sanguíneo, es una prueba inicial fundamental en la evaluación de los pacientes con pielonefritis aguda. En la mayoría de los casos, los pacientes presentan leucocitosis, que es el aumento del número de leucocitos o glóbulos blancos en la sangre. Este hallazgo refleja la respuesta inflamatoria del organismo frente a la infección. Además, se observa un «desvío a la izquierda», que es un término utilizado para describir la presencia de formas inmaduras de leucocitos, como los bandos, en la sangre periférica. Esto indica una respuesta aguda del sistema inmunológico, en la que la médula ósea libera leucocitos de manera prematura en respuesta a la infección, lo que ayuda a combatir la proliferación bacteriana.
En el análisis de orina (urianálisis), los hallazgos también son fundamentales para el diagnóstico. La piuria, que es la presencia de leucocitos en la orina, es un signo característico de infección urinaria y sugiere inflamación del tracto urinario. La bacteriuria, es decir, la presencia de bacterias en la orina, es otro hallazgo esencial que indica la infección activa del tracto urinario y, en este caso, la infección renal. Además, se puede observar hematuria, que se refiere a la presencia de glóbulos rojos en la orina. La hematuria puede variar en grados, desde microscópica (solo detectable por examen microscópico) hasta macroscópica (cuando la orina se torna de color rojo o marrón debido a la sangre). Estos hallazgos son indicativos de una afectación inflamatoria y vascular en los riñones. En algunos casos, también pueden observarse cilindros de leucocitos en la orina, que son estructuras formadas por la acumulación de leucocitos en los túbulos renales y son altamente sugerentes de nefritis tubular intersticial asociada con la pielonefritis.
El cultivo de orina es esencial para identificar al microorganismo causante de la infección. Este cultivo permite aislar y caracterizar la bacteria responsable, lo cual es crucial para guiar el tratamiento antibiótico adecuado. En la mayoría de los casos, el cultivo de orina muestra crecimiento bacteriano, confirmando la presencia de la infección. En algunos casos, si la infección se disemina, los cultivos sanguíneos también pueden ser positivos, lo que sugiere que la bacteria ha ingresado al torrente sanguíneo, lo que puede llevar a una sepsis. La presencia de bacterias en la sangre es un hallazgo grave y requiere un manejo inmediato para evitar complicaciones graves.
Hallazgos de imágenes
Los estudios de imagen juegan un papel importante en la evaluación de la pielonefritis aguda, especialmente en casos complicados, donde pueden existir factores adicionales que contribuyan a la enfermedad, como obstrucciones o abscesos renales. En la pielonefritis complicada, la ecografía renal es una herramienta útil. Este estudio puede revelar la presencia de hidronefrosis, que es la dilatación de los riñones debido a la acumulación de orina. La hidronefrosis puede ser causada por una obstrucción en las vías urinarias, como cálculos renales (piedras en los riñones) o alguna otra fuente de obstrucción, como tumores o estenosis ureteral. La ecografía es una prueba no invasiva y proporciona información valiosa sobre la anatomía renal y la posible presencia de obstrucciones.
Cuando la pielonefritis es más grave o complicada, el escáner por tomografía computarizada (TAC) puede ser más útil. La TAC es más sensible que la ecografía para detectar anormalidades renales, ya que puede mostrar áreas de perfusión renal disminuida, lo que indica que hay una menor irrigación sanguínea en el riñón afectado debido a la inflamación o la infección. Además, la TAC puede identificar áreas focales dentro del riñón que puedan estar asociadas con abscesos o necrosis del tejido renal. Otro hallazgo importante en la TAC es la estriación del tejido graso perirrenal, que puede ser un signo indirecto de inflamación en los tejidos que rodean al riñón, indicativo de la extensión de la infección hacia los tejidos circundantes.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la pielonefritis aguda es amplio, ya que diversos trastornos pueden presentar síntomas similares, lo que dificulta la identificación precisa de la afección. En este contexto, es fundamental considerar una serie de condiciones clínicas que pueden emular la pielonefritis o que pueden coincidir con ella en términos de presentación clínica, para lo cual un análisis exhaustivo de los síntomas, los hallazgos de laboratorio y las pruebas de imagen resulta esencial.
Uno de los diagnósticos más cercanos a la pielonefritis aguda es la cistitis aguda, una infección del tracto urinario inferior que generalmente afecta la vejiga. Si bien ambas condiciones comparten síntomas comunes, como la disuria (dolor al orinar), la urgencia y la frecuencia urinaria, la cistitis no suele acompañarse de fiebre elevada ni de dolor en el flanco, como ocurre en la pielonefritis. Además, la cistitis aguda generalmente no se asocia con un aumento en los parámetros inflamatorios sistémicos, como la leucocitosis significativa o la taquicardia. Los estudios de imagen también pueden ayudar a diferenciar estas dos entidades, ya que la pielonefritis puede mostrar hallazgos como la dilatación de los uréteres o la inflamación renal, mientras que en la cistitis solo se observan cambios en la vejiga.
El diagnóstico diferencial también incluye diversas afecciones intra-abdominales agudas que pueden simular la pielonefritis debido a la localización del dolor abdominal o en el flanco, como la apendicitis, la colecistitis, la pancreatitis o la diverticulitis. Estas condiciones pueden presentar síntomas similares, como fiebre, dolor abdominal y malestar general. Sin embargo, hay diferencias clave en la presentación clínica y en los hallazgos de laboratorio que pueden ayudar a diferenciarlas. Por ejemplo, en las enfermedades intra-abdominales, los análisis de sangre pueden revelar elevaciones en los marcadores específicos, como las enzimas hepáticas en el caso de la colecistitis, o niveles elevados de amilasas en la pancreatitis. Además, los estudios de imagen, como una tomografía computarizada (TAC) o una ecografía abdominal, son fundamentales para visualizar las características específicas de estas afecciones, como la presencia de apendicitis o diverticulitis, y ayudar a excluir una pielonefritis.
Un hallazgo importante en el diagnóstico diferencial es que los trastornos gastrointestinales, como la apendicitis o la diverticulitis, a veces pueden causar hematuria o piuria estéril debido a la inflamación de los tejidos adyacentes, lo que puede confundir con una infección urinaria. Sin embargo, el análisis de orina (UA) generalmente será normal en los trastornos gastrointestinales, lo que puede ser un signo distintivo en estos casos.
La neumonía de lóbulo inferior también debe ser considerada en el diagnóstico diferencial, ya que los pacientes pueden presentar dolor en el flanco, fiebre y síntomas sistémicos similares a los de la pielonefritis. Sin embargo, una radiografía de tórax anormal suele ser un hallazgo diagnóstico importante para la neumonía, y la presencia de infiltrados pulmonares en las imágenes radiográficas puede orientar el diagnóstico hacia una infección respiratoria en lugar de una renal.
En los hombres, las principales afecciones que se deben diferenciar de la pielonefritis incluyen la epididimitis aguda y la prostatitis aguda. Ambas condiciones pueden generar dolor en la región inferior del abdomen o en el área del flanco, así como síntomas sistémicos como fiebre y malestar general. Sin embargo, en la epididimitis, el dolor se localiza principalmente en el escroto y puede asociarse con hinchazón o sensibilidad en el epidídimo, mientras que en la prostatitis aguda, el dolor suele estar más centrado en la región perineal y puede ir acompañado de disuria y dificultad para orinar. El examen físico, en particular la palpación del escroto en la epididimitis o el tacto rectal en la prostatitis, permite establecer la distinción con la pielonefritis, que no presenta estos hallazgos.
Complicaciones
La pielonefritis aguda, aunque tratable en la mayoría de los casos, puede dar lugar a una serie de complicaciones graves, especialmente si no se maneja de manera adecuada o si el paciente presenta condiciones predisponentes. Estas complicaciones pueden comprometer significativamente la función renal, la salud sistémica e incluso la vida del paciente si no se abordan de manera oportuna y adecuada. A continuación se describen las principales complicaciones asociadas con la pielonefritis aguda.
Sepsis con shock
Una de las complicaciones más graves de la pielonefritis aguda es la sepsis, una respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la diseminación de la infección bacteriana a través del torrente sanguíneo. La sepsis se caracteriza por una cascada inflamatoria que afecta a múltiples órganos, y cuando progresa, puede llevar al shock séptico, una condición crítica en la que la presión arterial desciende peligrosamente y los órganos vitales sufren daño por falta de perfusión adecuada. En el contexto de la pielonefritis aguda, la sepsis se desarrolla cuando las bacterias responsables de la infección renal ingresan al sistema circulatorio, lo que puede llevar a una disfunción orgánica generalizada. La sepsis con shock es una emergencia médica que requiere tratamiento inmediato, incluyendo el uso de antibióticos de amplio espectro y medidas de soporte cardiovascular.
Pielonefritis enfisematosa
En pacientes con diabetes, la pielonefritis aguda puede complicarse de manera especialmente grave con una condición conocida como pielonefritis enfisematosa. Esta forma rara y grave de pielonefritis está asociada con la presencia de organismos productores de gas, como Escherichia coli o Klebsiella, que causan la formación de burbujas de gas dentro del tejido renal afectado. La acumulación de gas dentro de los riñones puede ser un indicio de una infección bacteriana muy avanzada y de una necrosis tisular extensa. La pielonefritis enfisematosa es una complicación potencialmente mortal, ya que puede llevar rápidamente a un colapso renal o a la diseminación de la infección a otras partes del cuerpo. El tratamiento de esta condición generalmente requiere una combinación de antibióticos dirigidos a los organismos productores de gas y, en algunos casos, intervención quirúrgica para drenar el área afectada. Si no se trata adecuadamente, la pielonefritis enfisematosa puede ser fatal.
Pielonefritis obstructiva
Otro tipo de complicación que puede surgir de la pielonefritis aguda es la pielonefritis obstructiva, que ocurre cuando hay una obstrucción en las vías urinarias, como un cálculo renal, que impide el drenaje adecuado de la orina del riñón. Esta obstrucción no solo facilita el crecimiento bacteriano dentro del riñón, sino que también aumenta la presión dentro del sistema renal, lo que puede dañar el tejido renal de forma irreversible. La pielonefritis obstructiva se considera una emergencia quirúrgica, ya que la obstrucción persistente puede llevar a una pérdida de la función renal y a la progresión hacia un fallo renal agudo. En estos casos, el tratamiento urgente generalmente incluye la eliminación de la obstrucción, que puede implicar la cirugía para extraer el cálculo renal o el drenaje percutáneo del riñón.
Daño renal crónico y cicatrización
En pacientes sanos, la pielonefritis aguda generalmente se resuelve con la recuperación completa de la función renal. Sin embargo, en individuos con enfermedades renales preexistentes o factores de riesgo, como la diabetes o la hipertensión, la pielonefritis aguda puede causar daño renal persistente. En estos casos, la infección puede inducir un proceso inflamatorio crónico que, con el tiempo, lleva a la cicatrización del tejido renal. La cicatrización renal puede dar lugar a una pérdida parcial o total de la función renal, y en casos graves, puede progresar a una insuficiencia renal crónica. Este fenómeno se conoce como pielonefritis crónica, y su manejo es más complejo, a menudo requiriendo terapias de reemplazo renal como la diálisis.
Formación de abscesos renales
Una complicación frecuente y grave de la pielonefritis aguda es la formación de abscesos renales, que son acumulaciones de pus dentro del riñón causadas por una infección bacteriana no tratada o tratada inadecuadamente. Los abscesos renales son más comunes en pacientes con infecciones graves o en aquellos con infecciones recurrentes. Los abscesos pueden ser focales, localizados en una parte específica del riñón, o pueden ser multilobulares. Los abscesos renales causan dolor abdominal severo, fiebre persistente y, en algunos casos, pueden llevar a la diseminación de la infección a otras partes del cuerpo, lo que aumenta el riesgo de sepsis. El tratamiento de los abscesos renales generalmente incluye antibióticos específicos dirigidos a las bacterias causantes, así como drenaje percutáneo o quirúrgico para eliminar el pus acumulado. Si no se tratan adecuadamente, los abscesos renales pueden provocar daño renal irreversible o complicaciones sistémicas graves.
Tratamiento
1. Obtención de cultivos de orina y sangre:
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Identificación del agente causal:
Los cultivos de orina y sangre son fundamentales para identificar el microorganismo que está causando la infección. Las infecciones urinarias pueden ser causadas por diversos patógenos, siendo Escherichia coli (E. coli) el más común, pero también pueden involucrar otros microorganismos, como Klebsiella, Proteus, Enterococcus o especies de Pseudomonas. Identificar el agente causal ayuda a elegir el tratamiento adecuado. -
Determinación de la sensibilidad antimicrobiana:
La identificación de la sensibilidad a los antibióticos es crucial para tratar la infección de manera eficaz. Los cultivos permiten realizar un antibiograma, que determina qué antibióticos son efectivos contra el organismo identificado. Esto es esencial porque las infecciones urinarias pueden involucrar microorganismos resistentes a antibióticos, y el tratamiento con antibióticos inadecuados puede ser ineficaz y empeorar la condición del paciente.
2. Uso de antibióticos de amplio espectro en el entorno hospitalario:
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Antibióticos intravenosos de amplio espectro:
En el entorno hospitalario, es común iniciar el tratamiento con antibióticos intravenosos de amplio espectro, como ampicilina y un aminoglucósido (como la gentamicina o tobramicina). Esto se hace mientras se esperan los resultados de los cultivos y el antibiograma, ya que estos antibióticos cubren una amplia gama de patógenos comunes en infecciones urinarias graves. -
Ajuste de antibióticos según los resultados del antibiograma:
Una vez que los cultivos de orina y sangre identifican al patógeno y el antibiograma determina la sensibilidad, el tratamiento antibiótico debe ajustarse para ser más específico, utilizando antibióticos dirigidos contra el microorganismo causante. Esto ayuda a evitar la administración de antibióticos innecesarios o ineficaces, lo que reduce el riesgo de desarrollar resistencia a los antibióticos y mejora la eficacia del tratamiento. -
Duración del tratamiento intravenoso y transición a antibióticos orales:
En el contexto hospitalario, se continúa con antibióticos intravenosos generalmente durante 24 horas después de la resolución de la fiebre, ya que la fiebre es un indicador clave de la respuesta inflamatoria y la efectividad del tratamiento. Posteriormente, se puede cambiar a antibióticos orales para completar un ciclo de tratamiento de 14 días. Esta duración del tratamiento es comúnmente recomendada para asegurar la erradicación completa de la infección y reducir la posibilidad de recaídas.
3. Manejo en el entorno ambulatorio:
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Tratamiento empírico inicial:
En un entorno ambulatorio, el tratamiento empírico se puede iniciar con antibióticos orales basados en las pautas de tratamiento local. Esto se hace para comenzar el tratamiento rápidamente mientras se esperan los resultados del cultivo, especialmente en casos de infecciones urinarias no complicadas. -
Consideración de tasas de resistencia local:
Si los antibiogramas locales muestran que la tasa de resistencia de los patógenos locales a los antibióticos orales excede el 10%, es recomendable administrar una dosis intravenosa inicial de antibióticos durante 24 horas. Esto se hace para asegurar un tratamiento más efectivo en la fase inicial de la infección, especialmente si el riesgo de resistencia es alto.
4. Persistencia de fiebre y falta de respuesta al tratamiento:
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Fiebre persistente:
La fiebre puede persistir hasta por 72 horas, incluso cuando se están utilizando los antibióticos adecuados. Esto puede suceder debido a la respuesta inflamatoria del cuerpo a la infección o porque el antibiótico no está alcanzando una concentración terapéutica suficiente en el sitio de la infección. En tales casos, es importante realizar una evaluación continua del paciente. -
Imagenología para excluir complicaciones:
Si no hay una mejora clínica dentro de las 48 horas del inicio del tratamiento antibiótico, se recomienda realizar estudios de imagen, como una tomografía computarizada (TC) o una ecografía, para detectar posibles complicaciones que podrían estar retrasando la resolución de la infección. Estas complicaciones incluyen abscesos perinefríticos (acumulación de pus alrededor de los riñones) o la presencia de piedras urinarias que podrían estar obstruyendo el flujo de orina.
5. Manejo de complicaciones:
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Drenaje de catéteres:
En algunos casos, especialmente si el paciente tiene retención urinaria o dificultades para vaciar la vejiga, puede ser necesario colocar un catéter para drenar la orina y aliviar la obstrucción. Este drenaje puede ser temporal o permanente, dependiendo de la causa subyacente. -
Drenaje percutáneo o nefrostomía:
Si se identifica una obstrucción ureteral o un absceso perinefrítico que no responde al tratamiento antibiótico, se puede necesitar un drenaje quirúrgico, como una nefrostomía. Esto implica colocar un tubo en el riñón para drenar la orina directamente y evitar el daño renal.
Pronóstico
Cuando la pielonefritis aguda se maneja correctamente, la mayoría de los pacientes experimentan una recuperación completa, con una resolución de los síntomas dentro de un período de tiempo relativamente corto. La fiebre y los síntomas de dolor abdominal o lumbar suelen disminuir rápidamente con la terapia antibiótica, y la función renal, que puede verse afectada temporalmente durante la infección, generalmente se restablece a niveles normales.
Sin embargo, existen varios factores que pueden complicar el curso de la enfermedad y modificar el pronóstico. Uno de estos factores son las condiciones subyacentes de los riñones, como la presencia de enfermedades renales crónicas o trastornos estructurales del tracto urinario. Los pacientes con enfermedad renal preexistente tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves, ya que su capacidad para manejar la infección o recuperarse de ella puede verse comprometida debido a la función renal ya deteriorada. Además, la presencia de anormalidades anatómicas, como obstrucciones urinarias, cálculos renales o malformaciones congénitas del tracto urinario, también puede dificultar el tratamiento de la pielonefritis aguda, prolongando la infección y aumentando la probabilidad de daño renal irreversible.
Otro factor relevante es la edad del paciente. A medida que las personas envejecen, la función del sistema inmunológico tiende a disminuir, lo que puede hacer que el cuerpo sea menos capaz de combatir la infección de manera eficaz. Además, los adultos mayores suelen tener una mayor prevalencia de enfermedades crónicas, como la diabetes mellitus o la hipertensión, que son factores de riesgo para desarrollar pielonefritis aguda grave. La coexistencia de estas condiciones puede dificultar tanto el diagnóstico como el tratamiento, ya que los síntomas pueden estar atenuados o confundidos con otras afecciones, lo que retrasa el inicio del tratamiento adecuado.
Por último, el desarrollo de factores complicantes, como la sepsis o la formación de abscesos perinefríticos, puede aumentar significativamente el riesgo de un resultado desfavorable. Estas complicaciones pueden ocurrir cuando la infección se extiende fuera del riñón y afecta a otros tejidos, lo que requiere intervenciones adicionales, como drenaje quirúrgico o el uso de antibióticos intravenosos más potentes. En estos casos, incluso con un tratamiento adecuado, la recuperación puede ser más lenta y el pronóstico menos favorable.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Bader MS et al. Treatment of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance and new antimicrobial agents. Postgrad Med. 2020;132:234. [PMID: 31608743]
- Kaye KS et al. Effect of cefepime/enmetazobactam vs piperacillin/ tazobactam on clinical cure and microbiological eradication in patients with complicated urinary tract infection or acute pyelonephritis: a randomized clinical trial. JAMA. 2022;328: 1304. [PMID: 36194218]
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Originally posted on 28 de junio de 2022 @ 12:18 AM
