Los tumores neuroendocrinos intestinales constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias originadas a partir de células neuroendocrinas presentes en el epitelio del tracto gastrointestinal. Según la clasificación de tumores de la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizada en 2022, las neoplasias neuroendocrinas se dividen en dos grandes categorías en función de su grado de diferenciación: los tumores neuroendocrinos bien diferenciados (NET, por sus siglas en inglés) y los carcinomas neuroendocrinos mal diferenciados (NEC). Esta distinción es fundamental, ya que tiene implicancias tanto pronósticas como terapéuticas.
Los NET se clasifican en tres grados (G1, G2 y G3) de acuerdo con su índice proliferativo (habitualmente evaluado mediante el recuento de mitosis y la expresión del marcador Ki-67). En cambio, los NEC, independientemente de su ubicación anatómica, se consideran de alto grado por definición, dado su comportamiento biológico agresivo y rápida tasa de proliferación. Es importante destacar que incluso los tumores neuroendocrinos bien diferenciados de grado 3 presentan un pronóstico significativamente más favorable que los carcinomas mal diferenciados, lo cual subraya la relevancia de una evaluación histopatológica precisa.
Desde una perspectiva terapéutica, el enfoque para tratar los NET es completamente distinto al utilizado para los NEC. Mientras que los NET pueden beneficiarse de terapias dirigidas, como análogos de somatostatina, tratamientos con radionúclidos o inhibidores de vías específicas, los NEC requieren estrategias más agresivas, generalmente basadas en esquemas de quimioterapia similares a los empleados en carcinomas de células pequeñas de pulmón.
En lo que respecta a la localización, los NET de origen gastroenteropancreático (anteriormente conocidos como carcinoides) se presentan con mayor frecuencia en el intestino delgado, especialmente en el íleon distal (alrededor del 45% de los casos), en un radio de aproximadamente 60 cm desde la válvula ileocecal. Otros sitios comunes incluyen el recto (20%), el apéndice vermiforme (17%), el colon (11%) y el estómago (menos del 10%).
Los NET bien diferenciados pueden o no producir hormonas biológicamente activas. Algunas de estas sustancias incluyen serotonina, somatostatina, gastrina y sustancia P, cuya secreción puede generar síndromes clínicos específicos. Por ejemplo, los tumores productores de gastrina, conocidos como gastrinomas, están implicados en el síndrome de Zollinger-Ellison.
En cuanto al comportamiento clínico, el tamaño del tumor y su grado de invasión representan factores clave para evaluar el riesgo de diseminación metastásica. En los NET del intestino delgado, la probabilidad de metástasis aumenta considerablemente cuando el tumor supera 1 cm de diámetro, y más aún si sobrepasa los 2 cm y compromete capas profundas como la muscular propia.
Los NET apendiculares, por su parte, suelen ser hallazgos incidentales durante una apendicectomía, con una incidencia aproximada del 0,3%. En la mayoría de los casos (80%), estos tumores miden menos de 1 cm, y en el 90% no superan los 2 cm, lo que implica un bajo riesgo de metástasis. Sin embargo, cuando el tamaño excede los 2 cm, el riesgo de diseminación a ganglios linfáticos o a distancia se aproxima al 90%, lo que justifica una resección más amplia, como una hemicolectomía derecha.
Los NET del recto suelen descubrirse también de manera incidental durante procedimientos endoscópicos, manifestándose como nódulos submucosos. Aquellos menores de 1 cm casi nunca desarrollan metástasis y pueden ser tratados de forma efectiva mediante resección local, ya sea endoscópica o transanal. En contraste, los tumores rectales de mayor tamaño (superiores a 1 o 2 cm) presentan un riesgo del 10% de diseminación, particularmente si invaden la muscular propia o presentan compromiso ganglionar. En estos casos, se recomienda una resección oncológica más extensa, siempre que el estado general del paciente lo permita.
En resumen, los tumores neuroendocrinos intestinales representan un espectro complejo de neoplasias cuyo comportamiento biológico, riesgo metastásico y abordaje terapéutico dependen estrechamente de su grado de diferenciación, tamaño, localización anatómica y características histológicas. Una clasificación precisa y un manejo individualizado son fundamentales para optimizar los resultados clínicos en este tipo de tumores.
Manifestaciones clínicas
Desde el punto de vista clínico, los tumores neuroendocrinos del intestino presentan una amplia variabilidad en cuanto a sus signos y síntomas, los cuales dependen fundamentalmente del tamaño, localización y grado de secreción hormonal de la neoplasia. En general, la mayoría de los tumores neuroendocrinos intestinales menores de 1 a 2 centímetros de diámetro permanecen asintomáticos durante largos períodos, lo que dificulta su detección mediante estudios endoscópicos o de imagen convencionales. Este carácter clínicamente silente contribuye a que muchos de estos tumores sean identificados de manera incidental, a menudo en procedimientos quirúrgicos realizados por otras causas.
Cuando los tumores comienzan a manifestarse clínicamente, los síntomas pueden ser inespecíficos y de presentación intermitente. Los tumores localizados en el intestino delgado, por ejemplo, pueden generar dolor abdominal episódico de origen no claro, cuadros de obstrucción intestinal parcial o completa, hemorragias digestivas ocultas o manifiestas, e incluso infartos intestinales debido a la obstrucción vascular asociada a la fibrosis mesentérica inducida por sustancias secretadas por el tumor. Estos eventos pueden presentarse de forma aguda o subaguda, y suelen ser motivo de consulta médica tardía.
En el caso de los tumores neuroendocrinos localizados en el apéndice o en el recto, la mayoría también tiende a ser clínicamente silente, especialmente cuando son de pequeño tamaño. Sin embargo, cuando estas lesiones crecen, pueden producir síntomas locales tales como sangrado rectal, cambios en el ritmo intestinal (diarrea, constipación o tenesmo), y signos de obstrucción intestinal en el caso de tumores apendiculares de gran volumen. En algunos casos, pueden simular otras entidades más comunes, como pólipos rectales o apendicitis aguda.
Una manifestación clínica característica, aunque poco frecuente, es el denominado síndrome carcinoide. Este conjunto de síntomas es resultado de la producción y liberación sistémica de mediadores hormonales activos, entre los que se encuentran la serotonina, la bradicinina, la histamina y otras aminas vasoactivas. El síndrome carcinoide se presenta en menos del 10% de los pacientes con tumores neuroendocrinos intestinales y suele estar asociado a la presencia de metástasis hepáticas, las cuales permiten que estas sustancias lleguen a la circulación sistémica sin ser metabolizadas previamente por el hígado.
Las manifestaciones clínicas del síndrome carcinoide incluyen episodios de rubor facial súbito (flushing), cólicos abdominales y diarrea acuosa, broncoespasmo con dificultad respiratoria y lesiones cardíacas progresivas, especialmente a nivel del corazón derecho. Estas lesiones incluyen la estenosis o insuficiencia de las válvulas pulmonar y tricúspide, observadas en hasta un 30% de los pacientes con este síndrome. Además, pueden aparecer telangiectasias cutáneas, contribuyendo a la sospecha diagnóstica. Es relevante señalar que más del 90% de los pacientes que desarrollan síndrome carcinoide tienen metástasis hepáticas, y en su mayoría, estos casos derivan de tumores originados en el intestino delgado.
Exámenes diagnósticos
Desde el punto de vista diagnóstico, los análisis de laboratorio juegan un papel complementario en la evaluación de los tumores neuroendocrinos intestinales, aunque no constituyen pruebas definitivas para su detección inicial. Uno de los marcadores bioquímicos más estudiados es la cromogranina A sérica, una proteína secretada por las células neuroendocrinas que se encuentra elevada en la mayoría de los pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados. En particular, niveles elevados de cromogranina A se observan en casi el 90% de los casos avanzados de tumores del intestino delgado. Sin embargo, su utilidad diagnóstica en tumores pequeños y localizados es limitada, y la sensibilidad exacta para estas lesiones aún no está completamente establecida. Por esta razón, la medición de cromogranina A no debe considerarse como una prueba diagnóstica única ni definitiva.
Además, los niveles de cromogranina A pueden estar influenciados por múltiples factores no tumorales, lo que reduce su especificidad. Entre estos factores, destaca el uso de ciertos medicamentos, especialmente los inhibidores de la bomba de protones, que pueden provocar elevaciones falsas en los niveles séricos de esta proteína, lo que genera un potencial riesgo de interpretación errónea.
Otro marcador relevante en la evaluación de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales es el ácido 5-hidroxiindolacético, conocido como 5-HIAA, que es el principal metabolito urinario de la serotonina. La concentración de 5-HIAA en orina de 24 horas suele estar aumentada en pacientes con enfermedad metastásica y en aquellos que presentan el síndrome carcinoide, condición clínica vinculada a la secreción hormonal activa. En general, los pacientes sintomáticos con síndrome carcinoide excretan cantidades superiores a 25 miligramos de 5-HIAA al día. Sin embargo, esta prueba presenta una sensibilidad inferior a la de la cromogranina A sérica, y además su resultado puede verse afectado por la ingesta de ciertos alimentos y medicamentos. Por ello, se recomienda suspender estos agentes y evitar determinados alimentos al menos 48 horas antes de la recolección urinaria, para minimizar interferencias y obtener resultados más fiables.
En relación con las técnicas de imagen, la tomografía computarizada abdominal o la resonancia magnética pueden revelar hallazgos característicos asociados a los tumores neuroendocrinos intestinales. Entre ellos, se pueden identificar masas mesentéricas con fibrosis y retracción intestinal, linfadenopatías regionales y metástasis hepáticas. Estas últimas son especialmente frecuentes en pacientes con síndrome carcinoide, quienes habitualmente muestran lesiones hepáticas visibles en los estudios de imagen abdominales.
Actualmente, la técnica de imagen funcional preferida para el estadiaje y la evaluación de la extensión de la enfermedad es la tomografía por emisión de positrones con Gallio-68 DOTATATE. Esta modalidad ha reemplazado a la gammagrafía con receptores de somatostatina, debido a su mayor sensibilidad y especificidad. La imagen obtenida con Gallio-68 DOTATATE permite no solo detectar con mayor precisión la localización tumoral, sino también identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de terapias dirigidas, como el tratamiento con análogos de somatostatina (por ejemplo, octreótido) o la terapia con radionúclidos de emisión de partículas alfa o beta, conocida como terapia de radionúclidos de receptor somatostatinérgico (PRRT, por sus siglas en inglés).
Tratamiento
Los carcinoides del intestino delgado suelen caracterizarse por ser tumores de crecimiento lento y comportamiento clínico generalmente indolente. Esto significa que, en muchos casos, su diseminación se produce de manera gradual y que la evolución de la enfermedad puede ser prolongada, lo que influye directamente en la estrategia terapéutica y en el pronóstico de los pacientes. Cuando la enfermedad está limitada exclusivamente al intestino delgado, la intervención de elección es la resección quirúrgica completa del tumor. La cirugía permite eliminar la lesión tumoral y ofrece la mejor oportunidad de curación, sin que se haya demostrado hasta ahora un beneficio claro para la administración de tratamientos adyuvantes posteriores a la resección completa.
Los resultados en términos de supervivencia son alentadores en las etapas iniciales de la enfermedad. Para pacientes con tumores confinados a la pared intestinal sin afectación ganglionar (etapas I y II), las tasas de supervivencia a cinco años son del 96 % y 87 %, respectivamente. En aquellos casos en que la enfermedad es resecable pero existe compromiso de los ganglios linfáticos regionales (etapa III), la supervivencia a cinco años disminuye a aproximadamente un 74 %. Sin embargo, a largo plazo, cerca del 75 % de estos pacientes desarrollan recurrencia o progresión de la enfermedad, ya que a los 25 años menos del 25 % permanecen libres de enfermedad.
El pronóstico en todos los estadios está estrechamente vinculado a la diferenciación histológica y al grado del tumor. Los pacientes con tumores de grado 1, que corresponden a neoplasias bien diferenciadas y con bajo índice proliferativo, pueden permanecer asintomáticos y sin necesidad de tratamiento durante años, incluso cuando existe enfermedad metastásica. Por el contrario, los tumores de grado 3, que presentan características proliferativas más elevadas, pueden comportarse clínicamente de manera similar a los carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados, los cuales suelen tener un curso más agresivo.
En el contexto de enfermedad avanzada, la decisión de iniciar tratamiento debe individualizarse y tomar en cuenta varios factores, incluyendo la presencia de síntomas, la carga tumoral, la velocidad de progresión de la enfermedad y las preferencias del paciente. Las quimioterapias citotóxicas convencionales han demostrado ser poco efectivas en los tumores neuroendocrinos bien diferenciados y no se asocian con una mejora significativa en los resultados clínicos.
En pacientes que presentan síntomas relacionados con la masa tumoral o con el síndrome carcinoide, la piedra angular del tratamiento es la administración de análogos de somatostatina de acción prolongada, como el octreótido. Estos fármacos actúan inhibiendo la secreción hormonal tumoral, lo que resulta en un alivio notable de los síntomas en aproximadamente el 90 % de los casos, además de ayudar a controlar el crecimiento tumoral durante un período medio de un año. Ante la progresión de la enfermedad, las opciones terapéuticas incluyen el aumento de la dosis de octreótido o la incorporación de fármacos como el everolimus, un inhibidor de la vía mTOR.
Para aquellos pacientes cuyos tumores expresan receptores de somatostatina, evidenciados mediante técnicas de imagen funcional, una alternativa en caso de progresión es la terapia con radionúclidos conjugados a análogos de somatostatina, conocida como terapia con radionúclidos de receptores somatostatinérgicos. Esta terapia emplea isótopos radiactivos, como el itrio-90 o el lutecio-177, que permiten dirigir la radiación directamente a las células tumorales, ofreciendo una opción eficaz para el control de la enfermedad.
Además, estudios recientes con inhibidores de tirosina quinasa con actividad antiangiogénica, como sunitinib y regorafenib, han mostrado cierto beneficio en el manejo de estos tumores, ampliando el arsenal terapéutico disponible.
En pacientes seleccionados con enfermedad hepática predominante, la resección quirúrgica de las metástasis o técnicas de reducción tumoral mediante procedimientos dirigidos al hígado, como la quimioembolización o la radioembolización, pueden producir mejoras significativas en los síntomas del síndrome carcinoide y en la calidad de vida.
Finalmente, los pacientes que presentan carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados avanzados del intestino, que suelen comportarse de forma similar a los carcinomas de células pequeñas, enfrentan un pronóstico reservado y requieren un enfoque terapéutico más agresivo, aunque la respuesta a las terapias actuales suele ser limitada.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Andreasi V et al. Update on gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Dig Liver Dis. 2021;53:171. [PMID: 32912771]
- Bonds M et al. Neuroendocrine tumors of the pancreaticobiliary and gastrointestinal tracts. Surg Clin North Am. 2020;100:635. [PMID: 32402306]
- Milione M et al. Neuroendocrine neoplasms of the duodenum, ampullary region, jejunum and ileum. Pathologica. 2021;113:12. [PMID: 33686306]
- Rindi G et al. Overview of the 2022 WHO classification of neuroendocrine neoplasms. Endocr Pathol. 2022;33:115. [PMID: 35294740]
- Shi M et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms G3: novel insights and unmet needs. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021;1876:188637. [PMID: 34678439]
